Радиофармпрепараты для радионуклидной терапии

РФП, применяемые для терапии, приводят к накоплению большой дозы в короткий промежуток времени. Радионуклиды, на которых они основаны, обычно обладают небольшим периодом полураспада (не более нескольких дней). Используемые радиоактивные изотопы испускают мягкое P-излучение, а-частицы, оже-электроны или электроны конверсии. Наличие мягкого у-излучения считается положительным свойством, т.к. такие радионуклиды позволяют получать изображения, отслеживающие перемещение изотопа по организму, а также оценивать радиационные дозы, получаемые как целевым органом, так и окружающей его тканью.

Введение радиоактивного изотопа металла - позитронного излучателя - в биомолекулу и подготовка к сканированию

Рис. 30. Введение радиоактивного изотопа металла - позитронного излучателя - в биомолекулу и подготовка к сканированию.

Критерии для производства терапевтических радионуклидов практически те же самые, что и для диагностических: высокая изотопная и радиохимическая чистота, и высокая удельная активность.

Сначала рассмотрим терапевтические аппараты РФП, меченные Р-излучающими радионуклидами.

Число р —излучателей, пригодных для терапии, довольно велико. Примерами являются: а2Р(и,з дн); 47Са(4,5 дн), 47Sc(3,4 дн), ^As (1.6 дн), »9Sr(50,5 дн), *°5Rh(i.5 дн), 117mSn(i4,04 дн), *3*J(8 дн), *53Sm(i,95 дн), »59Gd (18.5 ч), ,б1ТЬ(6,9 дн), ,65Dy(2,4 ч), ,66Dy(3.4 дн), 9Ег(9,4 дн), »71Ег (7,5 ч), 177Lu(6,7i дн), l86Re(3,7 дн), *99Аи(з,1 дн), и др.

В последнее время для терапевтических целей стали применять и позитронные излучатели: 48V (16.9 дн), 5*Мп (5.6 дн), *«Си(12.7 ч), 83Sr (32.41 ч), 86Y, ,24J (4.2 дн), и др.

Замечание. Позитронные излучатели в терапии используются не столько для лечебных, сколько для диагностических целей (в основном для реализации ПЭТ). В этом случае РФП метят двумя изотопами одного и того же элемента, один из которых Р', а другой р* - излучатель. Например, б4Си используется вместе с 67Cu, 8:}Sr с 89$Г, 86Y С 90Y, 124J С »3lJ, И Т.П.

Некоторые РФП с р -излучателями являются простыми соединениями, и синтез их не представляет серьёзной проблемы. Примерами являются хлорид стронция или ортофосфат натрия, используемые для паллиативной терапии костных метастаз. Фосфор-32 (14,2 дн) является источником р-частиц с максимальной энергией 1,7 МэВ и наибольшей длиной пробега в тканях (до 8 мм). Используется в сцинтиграфии и терапии. Ме- чение этим изотопом проводится инкорпорацией меченого фосфата в нуклеиновые кислоты или в фосфолипиды.

Бета-излучатели - металлы - обычно связываются комплексонами. Примерами являются Sm-153-EDTMP, Re-186-HEDP, Re-188-

HEDP/EDTMP, Sn-117m(rV)-OT>A, Lu-177-EDTMP.

Реакция получения меченного зР фосфолипида

Рис. 31. Реакция получения меченного з2Р фосфолипида.

Табл. 2. Короткоживущие радионуклиды для диагностики и терапии, получаемые на линейном ускорителе протонов.__

Радионуклид

Применение

Т

82$г

ПЭТ-диагностика (кардиология)

25 дн.

U7mSn

Терапия, у-диагностика (костные онкологические, сердечнососудистые заболевания)

14 ДН.

67Cu

Терапия (онкология)

62 ч.

6'»Сц

Терапия, ПЭТ-диагностика (онкология)

12,7 4.

72Se

ПЭТ-диагностика (онкология)

8,5 ДН.

юз pd

Терапия (рак простаты, печени, молочной железы, ревматоидные артриты)

17 дн.

аадАс

'Герания (онкология)

ю дн.

223Ra

Терапия(онкология)

и,4 ДН

Иприй-90 используется для различных терапевтических целей, включая радиоиммунотерапию с мечеными антителами, лечение опухолей печени и ревматоидного артрита. Коллоидные РФП 9°Y применяются для лечения неоперабельных и больных краииофарингитом. Этот радионуклид получается в процессе распада продукта деления *°Sr. Основной задачей безопасного клинического использования 9°Y является его полное отделение от 9°Sr, накопление которого в скелете может вызвать депрессию костного мозга. Технология отделения 9°Y от 9°Sr включает несколько стадий разделения и очистки.

Некоторые комплексы иттрия

Рис. 32. Некоторые комплексы иттрия: а - DOTATOC (DOTAo-Phel- 7>/гз)октреотид - хелатное соединение, содержащее 9°Y); б - иттрия [9<»»Y] такату- зумаб тетразектан: DOTA - линкер моноклонального антитела такатузумаб с тетра- зектан и хелатором 9°Y.

В РФП радиоактивные металлы связывают с белками или пептидами. Обычно это осуществляют путем использования хелаторов, мультиден- тантных лигандов, которые образуют нековалентную связь с металлом. Хе- латор, предназначенный для введения метки, должен быть бифункциональным, т. е. содержать одну функциональную группу для хелатирования, а другую - для сцепления с функциональными группами белков и пептидов. Наиболее часто связи устанавливаются с амино- и тиольной группой (а-амино-р-тиопропионовая кислота; 2-амино-з- сульфанилпропановая кислота) цистеина. Возможны два способа использования хелаторов: предмаркировка и постмаркировка. Пост-маркировка заключается в присоединении хелатора к пептиду или белку с последующим введением радиоактивного металла. Обычно постмаркировка обеспечивает почти юо% эффективность мечения без дополнительной очистки продукта. В предмаркировке сначала образуют комплекс радиоактивного металла с хелатором, и затем этот комплекс соединяют с таргентным белком. В этом способе выход продукта меньше, чем в первом.

Образование хелатных комплексов - обратимый процесс. Помимо термодинамической стабильности комплекса, важны его кинетические свойства. Более кинетически инертные хелаты обладают более низкими скоростями как ассоциации, так и диссоциации. Они более устойчивы in vivo, хотя их маркировка требует более жёстких условий, например, повышенной температуры. Требования стабильности достаточно высоки, т. к. многие белки плазмы крови, например, трансферрин (белок плазмы крови, осуществляющий транспорт железа) или церулоплазмин (медьсодержащий белок), присутствующий в плазме крови) также обладают хелатными свойствами, и постоянно пытаются «отобрать» у РФП радионуклид. Поскольку' концентрация естественных белков в крови намного выше концентрации меченого белка, стабильность бифункционального хелатного комплекса должна быть на несколько порядков величины выше стабильности комплекса того же металла с белками плазмы крови. Различные группы металлов, имеют разные химические свойства, и требуют для устойчивой маркировки разные хелаторы.

Полиаминополикарбоксилатные хелаторы легко образуют комплексы с лантанидами (такими, как ‘^Lu, ^Sm или ,66Но) и с 9°Y и ш1п. Выделяют два класса таких комплексоорбразователей: макроциклические и ациклические (алифатические). Обычно используемые макроциклические хелаторы для радиоактивных лантанидов являются различными производными ДОТА. Высокая кинетическая инертность комплекса, т.е. медленная скорость диссоциации ДОТА, обеспечивает стабильность связи с радионуклидом, однако, из-за медленной скорости ассоциации для введения метки требуются повышенная температура. ДОТА-производные используются для мечения коротких пептидов, которые довольно устойчивы при температурах 60-900. Большинство ациклических полиаминополи- карбоксилатных хелаторов являются различными производными ДТПА (диэтилентриаминопентауксусная кислота). Комплексы различных производных ДТПА с металлами обладают требуемой стабильностью.

Хотя ациклические хелаторы менее инертны, и, следовательно, менее устойчивы, чем макроциклические, введение метки проходит быстро даже при комнатной температуре. По этой причине, их используют для мечения моноклональных антител, которые нельзя нагревать. Существуют методики прикрепления полиаминополикарбоксилатных хелаторов к тар- гетным белкам и пептидам. Есть два изотопа рения представляющие интерес для таргетной терапии: ,86Re со средней энергий р-частиц и ,88Re с высокой энергией р-частиц. Мечение рением может быть выполнено непосредственно или косвенно. Прямая маркировка даёт ненадёжные результаты и вообще не годится для антител. Косвенный метод, заключающийся в создании хелатного комплекса с ,88Re с последующим прикреплением его к антителу, дает лучшие результаты.

Прямое йодирование

Рис. 33. Прямое йодирование.

Макроциклические хелато- ры ТЕТА и СВ-ТЕ2А (4,11- ди(карбоксиметил)-1,4,8,11- тетраазабицикло[6.6.2]гексадекан) обеспечивают хорошую стабильность 6"Си комплексов.

Йод-131. Коротко остановимся на методах мечения органических соединений изотопами йода, например, wj. Существуют два способа радиойодизации: прямой и косвенный. Согласно прямому способу находящийся в виде электрофильного йода (+1), *3»J атакует ароматические остатки аминокислот белков или пептидов. Если реакцию проводят при физиологическом значении pH, йод присоединяется главным образом к тирозину и, в меньшей степени к гистидину (L-a-амино-Р-имидазолилпро- пионовая кислота) или триптофану (p-индолиламинопропионовая кислота). Оксиданты типа хлорамин-Т или йодоген применяют для in situ окисления радиоактивного йода. Прямой метод йодирования быстрый и простой метод, обеспечивающий высокий выход целевого продукта с высокой удельной радиоактивностью.

Прямые методы йодирования часто невозможны (например, если молекула не содержит тирозин), тогда для введения метки в препарат, используют промежуточные молекулы - линкеры. Линкер должен содержать две функциональных группы, одна из которых обеспечивает быстрый и эффективный захват радиоактивного йода, и другая - быстрое и эффективное сцепление к белкам, например, к аминогруппе лизина или к тиоль- ной группе цистеина. Дополнительное преимущество косвенного мечения состоит в том, что биологические свойства РФП можно управлять путём целенаправленного подбора линкера.

Косвенная радиойодирование молекулы-линкера N-сукцинимидил триметилстаннилбензоат

Рис. 34. Косвенная радиойодирование молекулы-линкера N-сукцинимидил триметилстаннилбензоат.

Йод-125, ^j-рфп используются для снятия болевого синдрома, возникающего как следствие метастатического поражения костей и для торможения роста метастазов в костях. ,2sJ метят путем химической обработки бычьего сывороточного альбумина при помощи хлорамина Т (натриевая соль N-монохлор-п-толуолсульфонамида) и электрохимическим способом маркирования ферритина (взаимодействие со свободным радиоактивным йодом, выделяющимся в ходе анодного окисления йодидов). Используют изотоп ,25j в виде изотонического раствора йодида натрия, не содержащего носителя и восстанавливающих примесей. Ферментативное йодирование позволяет получать препараты с высокой удельной активностью. Физико-химические и иммунологические свойства белка остаются при этом неизмененными. Основные сложности связаны с выбором фермента, так как можно использовать далеко не всякую пероксидазу. Для радиойодирования наиболее подходящим ферментом является лактоперок- сидаза.

Структура некоторых молекул, меченных 5J

Рис. 35. Структура некоторых молекул, меченных ,25J: а - [12ЗД]-даунорубицин- производное; б - [,2М]-#33342 (Я=ОСН2СНз); #33342 - Hoechst краситель - вещество, обладающее высокой проницаемостью в биологические клетки.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >