Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Агропромышленность arrow ФИЗИОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ МЛЕКОПИТАЮЩИХ
Посмотреть оригинал

Т-КЛЕТОЧНАЯ СУПРЕССИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Наряду с изучением гуморальных механизмов регуляции при беременности появляются данные, касающиеся выявления значимости Т-супрессорных клеток. Изучение супрессорных клеток организма матери in vitro основывается в настоящее время на использовании двух методических приемов: определении специфических рецепторов и исследовании функциональной активности этих клеток. Большое распространение получил метод определения Fc-рецептора Т-лимфоцитов к IgG(TY), наличие которого связывается с су- прессивностью, и Fc-рецептора Т-клеток к IgM(TM), что характеризует хелперные свойства. При характеристике субпопуляций лимфоцитов беременных в литературе были приведены сведения о значительном увеличении субпопуляции Т-клеток, относящихся к супрессорам, способным ингибировать пролиферацию и дифференцировку В-клеток, снижать митогениндуцированную продукцию иммуноглобулинов А, М, G, а также супрессировать проявление первой фазы распознавания и пролиферации в смешанной культуре лимфоцитов. Субпопуляция Тм-лимфоцитов при беременности достоверно снижается по сравнению с нормой.

Выраженность указанных Fc-рецепторов к IgG и IgM является интересной не только как фенотипических маркеров, но и с точки зрения биологической функциональной активности. Показано, что при культивировании в особой среде происходит исчезновение рецепторов и их восстановление при отмывании с последующим культивированием в обычной среде.

Условия, приводящие к освобождению Fc-рецептора, снижали супрессивную активность клеток, которая обнаруживалась в супернатантах. Установлено, что супрессорные факторы имеют ту же специфичность, что и супрессорные клетки. Фенотипическими маркерами для Т-супрессоров считается также наличие в зависимости от стадии созревания антигенов Lyt 1+2+34 или Lyt2+3. Использование моноклональных антител позволило характеризовать супрессоры как ОКТ8+ клетки, причем большая часть ОКТ8+клеток обнаружена не в Тт-субпо- пуляции, хотя их находят и в Тгклетках. Видимо, этим можно объяснить, что некоторые исследователи связывают супрессивную активность как с Т, так и с Тй субпопуляциями. Отсутствует однозначность результатов и в обнаружении HLA-D-антигенов на супрессорных клетках. Наряду с выявлением необходимости в идентичности между супрессорными и отвечающими клетками по HLA-D-локусу имеются сведения о том, что большая часть клеток не несет HLA-D-антиге- нов. Хотя в этом случае, может быть, нельзя ставить знак равенства между указанными антигенами, несмотря на выявленную взаимосвязь.

Деление супрессоров по эффектам действия на специфические и неспецифические сформировало мнение об их гетерогенности. Есть данные, что специфические супрессоры обладают определенной степенью перекрестной реактивности, которая может быть выявлена в СКЛ. Исследования супрессорных клеток у беременных женщин начаты недавно. Аллоиммунизация беременных дает основание считать правомочным развитие специфических супрессорных клеток. Решение вопроса о специфичности действия материнских супрессорных клеток, выявленных как TY и ОКТ8, оказалось сложным: было показано, что в 6-суточных СКЛ (мать-отец, мать-донор) подавление было неспецифическим. Авторы учли возможную пресенсибилизацию лимфоцитов беременной и в связи с этим возникновение более быстрого пролиферативного ответа: действительно, в 3-суточных культурах наблюдалось специфическое подавление ответа материнских клеток на отцовские антигены. У женщин во второй половине беременности и в течение 6 месяцев после родов проявляется неспецифическая функция подавления ответа лимфоцитов (отсутствие формирования цитотоксических лимфоцитов) на антигены мужа и неродственного донора. Имеются данные, что супрессорная активность проявляется с 26-й недели беременности. Неспецифическими индукторами супрессоров оказались некоторые вещества, играющие большую роль в развитии толерантности при беременности. Показано, что физиологические концентрации хориального гонадотропина обладают способностью индуцировать образование супрессорных клеток in vitro, очевидно, это один из иммунорегу- ляторных механизмов при развитии беременности. Аналогичный эффект был установлен для а-фетопротеина.

Таким образом, представленный материал освещает им- мунорегуляторные физиологические механизмы, осуществляющие, несмотря на полноценный ответ иммунной системы материнского организма, развитие толерантности в отношении аллогенных плодовых антигенов отцовского происхождения. Существованию равновесности иммунной активации, с одной стороны, и процессов супрессии, феномена «облегчения» — с другой, придается решающее значение для развития физиологически протекающей беременности.

Индукция иммунного ответа и процессы регуляции возникают и у эмбриона. Развитие и созревание иммунной системы эмбриона происходят в условиях материнского организма, по-видимому, развитие не является односторонним. Установлено взаимное проникновение лимфокинов, тимопо- этина, возможно, в связи с их низким молекулярным весом. Подтверждено реальное существование супрессии клеточных реакций иммунитета (ФУМ-, СКЛ-, ФГА-трансформации) лимфоцитами новорожденного или растворимыми факторами. Данные о супрессивных, гуморальных и клеточных факторах получены в основном при изучении пуповинной крови и практически отсутствуют сведения по их выявлению в период эмбрионального развития.

С достаточно определенной степенью достоверности представлены на сегодняшний день сведения о времени появления основных лимфоидных органов развивающегося эмбриона. Формирование тимуса, начинающееся с 6-й недели, завершается к 16-й неделе беременности, для селезенки и лимфоузлов сроки созревания определены с 6-й по 25-ю неделю и с 8-й по 17-ю неделю соответственно.

Имеются подробные описания сроков заселения стволовыми полипотентными клетками, мигрирующими из желточного мешка и печени в селезенку, костный мозг, кровь, тимус. Важным оказывается проявление функциональных свойств лимфоцитов эмбриона, позволяющих судить о степени зрелости лимфоидных элементов и возможном участии некоторых субпопуляций в регуляторных механизмах поддержания иммунобиологического равновесия в системе мать-плод.

Касаясь количественного определения Т-лимфоцитов методом Е-РОК, нужно отметить, что они идентифицируются в мозге, печени, тимусе, селезенке, крови начиная с 11 недель беременности. Содержание в тимусе активных Т-лимфоцитов с 11-й по 19-ю неделю имеет достаточно большой разброс — от 15 до 65%, однако корреляции между возрастом эмбриона и процентным содержанием активных Е-РОК не удалось отметить. Такой разброс, видимо, можно объяснить тем, что лимфоциты в тимусе, по мнению некоторых авторов, появляются в пределах от 8-й до 15-й недели. Относительное количество тотальных розеток в 15-26 недель колеблется от 50 до 96%, а тестирование HLA и Hu-антигенов на мембранах тимоцитов позволило обнаружить их в 95-100% случаев от 12-й до 20-й недели беременности. Небольшой процент Е-РОК (от 0,5 до 2,5) у 11-19-недельного плода выявили в крови, селезенке, печени и костном мозге. Однако в соответствии с данными других авторов лимфоциты в крови появляются на 7-8-й неделе, и их нормальное соотношение устанавливается на 14-й неделе. С 14-й недели в плодовой крови можно было обнаружить около 10% Т-клеток с маркером, который свидетельствует о конечной стадии созревания тимоцитов. На 23-й неделе 36% мононуклеарных клеток обладали этим маркером. Первые В-лимфоциты у идентифицированные по IgM-, IgG- и IgA-детерминантам определяются в печени плода на 9-й неделе, а на 11-й неделе их можно обнаружить в крови, селезенке, костном мозге. К 20-й неделе беременности отмечается наличие всех иммуноглобулинов на поверхности В-лимфоцитов. К 25-26-й неделе все лимфоциты тимуса и селезенки метились либо как Т-, либо как В-клетки. Клетки, содержащие IgM, преобладали в фетальной печени и костном мозге. В последних органах обнаружили более 50% нулевых клеток.

Определенная информация о становлении функции иммунной системы в эмбриональном периоде может быть получена при использовании данных по группам недоношенных детей. Хотя при этом необходимо учитывать не только явное заболевание, сопровождающее недонашиваемость, но и возможность внутриутробного стимулирования плода, которое может не сразу проявиться клинически. Этим, видимо, могут объясняться некоторые отличия в результатах, получаемых при обследовании новорожденных в одни и те же сроки.

Имеются данные, что содержание Т-лимфоцитов (абсолютное и относительное) у здоровых недоношенных детей снижено при рождении, но в первые 2 недели достигает уровня нормальных показателей для доношенных детей. Отмечается снижение Fc-позитивных клеток, увеличение количества клеток, несущих рецептор для Сз-комплемента. Ответ на ФГА-стимуляцию не имеет достоверных отличий от показателей взрослых доноров. К сожалению, пока мало сведений о становлении супрессорных и хелперных клеток в периоде внутриутробного развития плода. Общее количество лимфоцитов в периферическом кровообращении эмбриона при 7-8-недельной беременности составляет 1000/мм3, к 20- 25 неделям оно достигает 10 000/мм3.

Считается, что функциональная компетентность селезеночных лимфоцитов проявляется после 16 недель беременности, а тимуса — между 12-й и 16-й неделями.

Так, концентрация циркулирующего IgG особенно нарастает начиная с II триместра беременности, однако нужно учесть, что только 5-10% иммуноглобулинов производится плодом, остальное количество является пассивно перенесенным от матери. Иммуноглобулины А и М не проходят от матери через плаценту, а уровень их, вырабатываемый лимфоцитами плода, чрезвычайно низок. У недоношенных детей (30 недель) определяли содержание IgG (с тестированием материнского и плодового аллотипов). Установили, что их уровень у недоношенных детей был высоким (12 090 мкг/л) и не отличался от материнского (12 090 + 720 мкг/л). У обследуемых детей наблюдали выраженные колебания (от 3100 до 13 700 мкг/л). Возрастание степени недонашивания коррелировало со снижением концентрации. Установлена возможность продукции иммуноглобулинов фетальными В-лимфоцитами при стимуляции материнскими клеточными факторами или вирусами Эпштейна-Бара.

Была продемонстрирована цитотоксичность, индуцированная ФГА, лимфоцитов костного мозга, селезенки, крови (но не тимуса) 14-18-недельных плодов человека против эритроцитов цыпленка. Однако этот эффект показан и для лимфоцитов тимуса другими исследователями. Способность иммунной системы плода стимулироваться некоторыми антигенами (бледная спирохета, вирус краснухи и др.) начиная со II-III триместра в настоящее время хорошо известна.

Ответы лимфоцитов тимуса на ФГА-стимуляцию регистрируются только с 10-й недели беременности, спустя 2-3 недели отмечается ФГА-ответ для лимфоцитов селезенки и периферической крови, в эти же сроки клетки печени и костного мозга остаются инертными. Однако есть данные, свидетельствующие о возможности ФГА-стимуляции клеток печени. В последние годы появились исследования, в которых проводилось тестирование ответов лимфоцитов эмбриона на митогенное действие Кон А. Эти исследования немногочисленны: действие митогена проверено на лимфоцитах главных лимфоидных образований и крови. Установлено, что первичные ответы тимоцитов на Кон А выявляются у 13-14-дневного эмбриона. Клетки печени и костного мозга плохо стимулировались Кон А в этот же период. Выдвигается концепция, в связи с которой супрессия неонатальных лимфоцитов является одним из главных механизмов, предотвращающих развитие реакций отторжения.

Выявлено, что супрессорная активность, связанная с продукцией низкомолекулярного фактора TY лимфоцитами плода, появляется уже на 8-й неделе беременности. Активность опосредуется простагландинами, что доказывается применением индометацина, отменяющего супрессивный эффект. Было продемонстрировано супрессивное действие экзогенного простагландина Ег на материнские лимфоциты. В экспериментальных исследованиях установлено подавление СКЛ антиидиотипическими антителами.

Известное деление супрессоров на специфические и неспецифические позволяет предполагать наличие обоих видов у новорожденного, хотя есть основание считать, что большая часть его супрессорных клеток принадлежит к неспецифическим; у матери отмечается наличие как специфических, так и неспецифических супрессорных клеток. Установлено, что супрессорные клетки пуповинной крови кроме ингиби- ции СКЛ, главным образом ее пролиферативной фазы, могут вызвать супрессию пролиферации и дифференцировки В-кле- ток и способность их угнетать митогениндуцированную продукцию всех классов иммуноглобулинов. Особенно интересны исследования, которые установили генерацию супрессорных клеток, способных ингибировать все указанные реакции. Таким образом, данные о развитии иммунной системы эмбриона и плода позволяют считать ее участие в иммунорегу- ляторных механизмах обоснованным.

 
Посмотреть оригинал
Если Вы заметили ошибку в тексте выделите слово и нажмите Shift + Enter
< Предыдущая   СОДЕРЖАНИЕ   Следующая >
 

Популярные страницы