Регуляция активности ферментов

Изучение механизма отдельных ферментативных реакций позволило раскрыть пути различных метаболических процессов синтеза и распада веществ в организме.

Разделение метаболических путей обеспечивается пространственной локализацией ферментов, вопросы которой хорошо изучены и имеют массу примеров (табл. 6.4). У высших организмов помимо клеточного уровня регуляция ферментативной активности подчиняется функциональным особенностям органов и тканей. Дифференцировка клеток сопровождается отбором специфичных ферментов. В результате ферментативный набор клеток разных тканей различается, что обусловливает ускорение определенных процессов в каждом органе.

Таблица 6.4

Различная локализация ферментов

При этом установлено, что обменные реакции в пространстве клетки подчиняются сложным взаимозависимым превращениям, которые регулируются внутренними системами.

Можно выделить три уровня регуляции активности ферментов в организме:

• • автономная (местная) регуляция, осуществляемая изменением концентраций субстратов и продуктов реакции;
• • изменения концентрации фермента, связанное с генетическим уровнем;
• • нервно-гормональное (нейрогуморальное) влияние.

Самый первый уровень — автономная {местная) регуляция. Как известно, скорость ферментативной реакции зависит от концентрации субстрата. Если количество субстрата незначительно, то и активность фермента небольшая. С увеличением концентрации субстрата и достижением полного насыщения фермента субстратом скорость ферментативной реакции вырастает до максимальной (см. рис. 6.6).

Активность фермента может зависеть от концентрации продукта реакции. Здесь возможны два варианта регуляции, называемые обратной связью:

• • продукт оказывает активирующее действие на фермент, значит, обратная связь положительная (образование фибрина из фибриногена в системе свертывания крови);
• • продукт является ингибитором фермента — обратная связь отрицательная (пальмитиновая кислота — ингибитор синтазы ВЖК).

В большинстве случаев метаболизм субстратов осуществляется в несколько взаимозависимых стадий. В таких случаях концентрация промежуточного субстрата зависит от кинетических характеристик (V и К_т) ферментов, участвующих в образовании данного субстрата и в дальнейшем его превращении. Каждый фермент обладает характерными для него V и К_т, поэтому у одного из всех ферментов процесса кинетические характеристики будут минимальны. Такой фермент называют лимитирующим, так как он ограничивает скорость всего процесса.

Один и тот же субстрат может подвергаться разным превращениям, т.е. происходит разветвление путей. В таких случаях ход процесса определяется регуляторным ферментом. Например, гл-6-фосфат может использоваться как субстрат для синтеза различных углеводов или подвергаться распаду. Он легко превращается во фр-6-фосфат. Но если фр-6-фосфат нод действием фосфофруктокиназы необратимо переходит во фр-1,6-дифос- фат, то начинается гликолиз (см. рис. 10.29). Поэтому фермент фосфофрук- токиназу называют регуляторным.

В двухкомпонентных ферментах активность катализируемого превращения может зависеть от регенерации небелковой части (кофермента или простетической группы). Например, замедление многих ферментативных процессов можно объяснить дефицитом витаминов, которые входят в состав небелковой части фермента (см. табл. 6.3).

Регуляция ферментативных процессов может осуществляться на генетическом уровне. При этом скорость реакции зависит не только от концентрации субстрата и продукта, но и от концентрации фермента.

Обновление ферментов, как и других белков, зависит от процессов их синтеза и распада. Нарушение соотношения этих путей влечет за собой изменение концентрации фермента, скорости катализируемой реакции, а следовательно, и хода ускоряемого превращения. Механизмы синтеза ферментов неплохо изучены и регулируются на уровне транскрипции, а вопросы деградации ферментов, и особенно, регуляции этого процесса до конца не выяснены.

Для человека и животных характерен нервно-гормональный (нейро-гумо- рольный) уровень регуляции активности ферментативных процессов. Этот вид регуляции позволяет быстро изменять активность ключевых ферментов в зависимости от условий окружающей среды. Например, синтез ряда пищеварительных ферментов начинается при посредстве гормонов (см. подпараграф 8.5.6).

Как правило, гормоны оказывают на ферменты не прямое воздействие, а используют внутриклеточные посредники и различные модификации структуры фермента.

Классические внутриклеточные посредники — циклические АМФ и ГМФ (цАМФ и цГМФ) образуются соответствующими ферментами аденилат- и гуанилатциклазой в ответ на взаимодействие гормона с белком-рецептором.

Регуляция активности ферментов изменением их строения осуществляется разными способами: белок-белковыми взаимодействиями, фосфори- лированием-дефосфорилированием, протеолизом (табл. 6.5).

Таблица 65

Примеры регуляции активности ферментов изменением их строения