Наследственные заболевания человека, контролируемые хромосомными мутациями

В 1909 г. Гаррод описал врожденные ошибки метаболизма и показал, что в основе наследственных болезней лежит отношение «ген - метаболическая реакция». В 1900 г. общая смертность младенцев составляла 150 на 1 000 новорожденных, в 1960 г. - 20 врожденных пороков на 1 000. В настоящее время смертность младенцев от врожденных пороков достигла 25 % по планете. Особое значение наследственная патология приобрела в наше время в связи с химическим и радиационным загрязнением среды обитания. Наследственные болезни стоят на третьем месте после болезней сердечно-сосудистой системы и рака. 3 % новорожденных страдают от генетического дефекта. На 1 миллион зачатий - 150 тысяч спонтанных абортов.

Одна из гамет человека несет ошибочную информацию, введенную новой мутацией, которая является результатом ранних абортов. Описано свыше 3 тысяч разных наследственных аномалий, являющихся проявлением мутаций, которые представляют собой генетический груз современного человека.

Различают сегрегационный и мутационный груз. Сегрегационный груз - часть генетического груза, унаследованная людьми современных поколений от людей, принадлежащих к поколениям, жившим на протяжении многих предыдущих веков. Этот груз пришел к предыдущим и современным поколениям от предков, живших на разных этапах антропогенеза, - старые мутации.

Мутационный груз - часть генетического груза, которая обусловлена новыми свежими мутациями генов и хромосом, возникающими заново в каждом новом поколении.

Наследственная патология обусловлена мутациями хромосомных генов и мутациями хромосом. По этой причине болезни, основу которых составляют мутации генов, называются генными болезнями, а те, основу которых составляют мутации хромосом, - хромосомными болезнями.

Выяснено, что в митохондриях содержится свой генетический код, изменения которого сопровождаются патологией человека. Выделяют условно-митохондриальные болезни. Выделяют также мультифакториальные болезни, в этиологии которых имеет место наследственная предрасположенность, с одной стороны, и влияние факторов среды - с другой (20 % - наследованные раковые заболевания, 40 % - связанные с экологией).

К настоящему времени известно 1 500 наследственных болезней, которые являются результатом мутаций хромосомных генов (табл. 12.2). Они встречаются с частотой 1:10 000. Эти заболевания характеризуются значительной тяжестью нарушения физического и психического здоровья. Главная особенность генных болезней - их гетерогенность в том, что разные мутации могут сопровождаться сходным фенотипическим проявлением болезней. Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для ряда болезней (табл. 12.2). Ахондроплазия является результатом миссенс- мутации, сопровождаемой заменой глицина на аргинин в белке, ответственном за пролиферацию хрящей в суставах длинных костей. Карлики фер- тильны, но гомозиготная ахондроплазия является летальной в неонатальный период, поражая 25 % потомства гетерозиготных родителей. Частота ахондроплазии 1:15 000.

Таблица 12.2

Аутосомно-домннантные болезни

Болезни

Проявления

Централопатиче- ская эпилепсия

Первичные приступы возникают в возрасте 4-16 лет, после чего реже встречается и к 40 годам исчезает

Глаукома

Слепота, вызываемая повышенным давлением жидкости в глазу и дегенерацией нервных клеток (вызывается также аутосомными рецессивными генами)

Хорея

Хантингтона

Непроизвольные движения лица и конечностей, позже наступают нарушения психики, симптомы начинают проявляться в период от 30 до 40 лет

Мышечная

дистрофия

Аномалия функций мышц

(вызывается также аутосомным рецессивным и ^-сцепленным генами)

Полипоз

кишечника

Формирование множественных полипов, которые приводят к раковому заболеванию

Пигментирующий ретинит

Воспаление сетчатки глаза с повышенной пигментацией, ведущей к слепоте

Брахидактилия

Укорочение концевых костных фаланг - короткопалость

Ахондроплазия

Карликовость, укорочение конечностей

Установлено, что аутосомно-доминантная болезнь Альцгеймера характеризуется дегенеративным поражением ЦНС и возникновением мутации на 21, 19 и 14 хромосомах. Эта болезнь является полигенной, причем изменения в разных генных локусах выражаются в разной тяжести болезни.

Аутосомно-рецессивные оолезии встречаются чаще, чем аутосомно- доминантные, и проявляются у гомозиготных носителей мутантных аллелей в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными или гомозиготными по этому признаку (табл. 12.3) или же второй родитель гетерозиготен.

Таблица 12.3

Аутосомно-рецессивные болезни

Болезни

Проявления

Серповидноклеточная

анемия

Развитие хронической гипоксии и анемия с расстройствами кровообращения и тромбозами

Диетический

фиброз

Нарушения функций поджелудочной железы и других желез. Образование толстого слоя слизи, который приводит к пневмонии и эмфиземе. Смерть наступает в детском возрасте, 1 : 3 700 рождений

Галактоземия

. .

Пониженные уровни галактозо-1 -фосфатуредилтрансферазы ведут к увеличению печени, катаракте и нарушениям психики

Г идроцефалия

Избыточное накопление жидкости в черепной коробке, вызывающее физические и психические нарушения

Глухота

врожденная

Около половины случаев глухоты у детей вызывается этим аллелем

Болезнь

Нимена-Пика

Накопление липидов в нервных клетках вызывает нарушение психики, увеличение печени, замедленный рост. Смерть наступает в первые 3 года жизни

Пернициозная

анемия

Нарушения в метаболизме витамина В12 приводят к уменьшению в крови количества эритроцитов

Болезнь

Тея-Сакса

Прогрессивно развивающиеся паралитические явления, нарушения психики, слепота. Смерть наступает в первые 3 года жизни.

В 27-53 % встречается в браках двоюродных сестер и братьев

Фенилкетонурия

Нарушения в тонусе мышц, уменьшение пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаз, микроцефалия, умственная отсталость

Кровные браки способствуют проявлению гомозиготных рецессивных носителей, очень редких мутантных аллелей, в чем состоит генетическая опасность таких браков.

Если отец имеет резус-положительный фактор ЮГ и резус- положительный плод находится в матке резус-отрицательной женщины ЮГ, он вызывает образование в крови матери Ю>антител, которые реагируют с эритроцитами плода. Эта реакция сопровождается развитием анемии у плода, или его абортом, или смертью после рождения.

Свыше 200 генов локализованы на половых хромосомах. На ^-хромосоме идентифицировано свыше 70 генов, которые контролируют гемофилию, мышечную дистрофию, цветовую слепоту (дальтонизм), ювенильную глаукому, оптическую атрофию (дегенерация зрительного нерва) (табл. 12.4).

Наследственные болезни, контролируемые генами, локализованными наХ-и Г-хромосомах

Таблица 12.4

Болезни

Проявления

Гемофилия

Недостаток фактора крови VIII, сопровождается несвертыванием крови, в результате чего гемофилия даже при незначительном кровоизлиянии может стать смертельной

Г ипофосфатемия

Потеря организмом фосфора и недостаток в кальции, что сопровождается размягчением и мальформацией костей

Мукополисахарилоз II

Нарушение в метаболизме белково-углеводных соединений, отставание в росте, умственная отсталость, глухота

Мышечная

дистрофия

Нарушение структуры и функции мышц, которое начинается в 20-30-летнем возрасте

Ночная слепота

Неспособность видеть в темноте

Синдром

Рейфснстейна

Форма мужского псевдогермафродитизма, характеризуется недостаточным развитием теститов и повышенным развитием грудных желез

Тестикулярная

феминизация

Нарушения в развитии мужчин, в результате чего они имеют внешние признаки женщины, включая влагалище, но не имеют матки. Гонады, локализованные в брюшной полости, являются дегенеративными теститами

Г-сцепленная волосатость ушей

Длинные волосы, растущие с внутреннего края ушей

Синдактилия

Перепончатообразное сращение второго и третьего пальцев ног

Большинство из этих болезней наследуются по рецессивному типу. Доминантный тип наследования, который детерминируется генами, сцепленными с ^-хромосомой, очень редок.

Различают хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями количества хромосом, и хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями структуры хромосом. Мутационные нарушения плоидности хромосом человека в сторону гаплоидии неизвестны. Что касается полиплоидии, то она описана в виде триплоидии и тетраплоидии при исследовании спонтанно абортированных эмбрионов и плодов, а также мертворожденных (табл. 12.5).

Таблица 12.5

Некоторые наследственные болезни, детерминируемые хромосомными мутациями

Хромосомная

формула

Клинический

синдром

Частота

при

рождениях

Главные фенотипические характеристики

47 ЛХ+21 47АТ+21

Болезнь Дауна

1 : 700

Монголоидность, открытый рот с большим языком, умственная отсталость, 1/6 часть больных умирает в первый год после рождения

47ХХ+13

Трисомия 13 - синдром Патау

1:20 000

Глухота, аномалии сердца, полидактилия, умственная деффективность

47 ХХ+18 47ЛУ+18

Трисомия 18 - синдром Эдварда

1 : 8 000

Множественные врожденные пороки многих органов, умственная отсталость, 90 % больных умирают в первые 6 месяцев. Единственный ребенок дожил до 5 лет

45 ДО)

Синдром

Шершевского-

Тернера

1 : 3 000

Женщины с недостаточным половым развитием, короткой фигурой, нарушениями сердечно-сосудистой системы

47 ХХУ

Синдром

Клайнфелтера

1 : 500

Мужчины с недоразвитыми теститами, бывает развита грудь, женский голос, длинные конечности

47 XXX

Синдром Трипло X

о

?

Больные женщины внешне не отличаются от нормальных, но их фолликулы недостаточно развиты, менструации нерегулярны

48 ХХХХ 4&ХХХУ 48ШУ 47 ХУУ 49ХХХХУ 50 ХХХХХУ

Различные

полисомии

-

Аномалия скелета, умственная отсталость. ХУУ - агрессивные, некоторая умственная отсталость, антиобщественное поведение больных мужчин

_1

Часть - 1 % - всех зачатий человека представлена триплоидными зиготами. Аборты триплоидов как правило происходят к концу третьего месяца беременности. Причинами трисомии считается нерасхождение хромосом при гаметогенезе (мейозе) у одного из родителей. Считают, что в 90 % случаев трисомия возникает в результате нерасхождения хромосом при овогенезе.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >