ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

Химия - уникальная наука, ибо она - единственная естественная наука, сама создавшая предмет своих исследований - химические соединения. Процесс создания новых веществ идет с все увеличивающейся скоростью, и к 30 декабря 2001 года в базе данных Chemical Abstracts зарегистрировано 19 миллионов 78 тысяч 176 органических и неорганических веществ. Это число стремительно увеличивается, и когда эта книга будет опубликована, двадцатимиллионный рубеж останется далеко позади.

Причиной этого богатства является синтез - набор методов, позволяющих конструировать и производить все новые и новые формы молекул. Многие тысячи исследователей трудятся над их созданием, и хотя большинство вновь синтезированных соединений ложится на полки лабораторий и покрывается пылью, синтез позволил создать многие полезные вещества. Подавляющее большинство синтезированных веществ содержит углерод и относится к органическим веществам. Все они не возникают спонтанно, а создаются в ходе тех или иных исследований. Здесь будут названы лишь два типа исследований, приводящих к рождению новых химических соединений. В одном случае исследователь изучает свойства известных веществ, подвергая их действию тех или иных факторов - химических реагентов, света, микроволнового излучения и т. д. Во втором случае он ставит конкретную задачу: построить такую-то структуру. Это называется целенаправленным синтезом, и именно целенаправленный синтез будет рассмотрен ниже.

Приведенные ниже структурные формулы гиббереллиновой кислоты, одного из тетрациклинов и таксола (детали стереохимии для упрощения дела опущены) поражают своей сложностью. Тем не менее, эти молекулы были синтезированы.

Конечно, синтезы такой степени сложности доступны лишь профессионалам высочайшей квалификации и незаурядного таланта. Однако должна же существовать какая-то логика, которая позволит создать план синтеза целевого соединения!

Такая логика существует и именуется (не очень удачно, на взгляд автора) ретросинтетическим анализом.

Анализируя формулу соединения, синтез которого является его целью, исследователь, в первую очередь, задает себе вопрос: «Из какого вещества можно синтезировать целевое соединение в одну стадию?». Очевидно, что вторичный спирт можно синтезировать либо восстанавлением некоего кетона, либо взаимодействием реактива Гриньяра с альдегидом. Возможны и другие варианты. Все эти одностадийные реакции оцениваются со следующих позиций:

  • - какой выход продукта можно ожидать?
  • - доступны ли реактивы и условия проведения реакции?
  • - достаточна ли квалификация исследователя?

И так далее.

Аналогичные рассуждения проводятся и для веществ, из которых целевое соединение можно получить в одну стадию. Здесь тоже возникает несколько возможностей. В результате получается граф, который именуют «синтетическим деревом». Например, для плана синтеза некоего соединения А синтетическое дерево может быть представлено следующим образом:

Здесь целевое соединение А может быть получено из предшественников В1, В2, ВЗ. В свою очередь, соединение В1 можно синтезировать из предшественников С1, С2, СЗ и т. д. Обратите внимание на используемую здесь символику. Запись А => В означает, что соединение А можно синтезировать из соединения В. Схема соответствующей реакции будет записана так: В -> А.

Как видно из схемы, число веток синтетического дерева быстро растет. Чтобы не запутаться, необходимо лишние ветки отсекать, а способность принять здесь правильное решение зависит от квалификации синтетика. Иногда решение очевидно. Если, например, сравниваются два пути, один из которых требует использования дорогостоящих реактивов и проведения реакции под давлением, а выход продукта мал, тогда как другой предполагает просто смешивание доступных веществ, и выход ожидается почти количественный, то выбор ясен. В других случаях принимать решение сложнее. Для решения вопроса необходимо учитывать и механизмы возможных реакций.

Рассмотрим один пример, решение которого выглядит очевидным. Тем понятнее будет ход ретросинтетического анализа. Предположим, что целью нашего плана является пиянгилпин япетоня

В ходе планирования синтеза мы используем операцию развязывания (disconnection) углерод-углеродной связи. При развязывании связи по пути А мы приходим к фрагментам (СНз)2СфОН и аниону CN. Путь В приводит к противоположно заряженным фрагментам. Путь С ведет к радикалам. Фрагменты, являющиеся результатом этих развязываний, называются синтонами. Этот термин ввел лауреат Нобелевской премии Элиас Кори, и по его определению «синтон - это структурная единица, которая может быть встроена в молекулу известным или мыслимым способом».

Синтону соответствуют вполне определенные реагенты. В нашем примере совершенно очевидно, что синтону "CN соответствует соль синильной кислоты, а синтону (СНз)2СфОН - ацетон в присутствии кислоты. Подбор реагентов, соответствующих двум другим развязываниям, не столь очевиден. Анализ развязываний и соответствующих реагентов с учетом механизмов реакций позволяет нам заключить, что наиболее рациональным путем синтеза циангидрина ацетона явится взаимодействие ацетона с цианидом натрия в присутствии минеральной кислоты.

Классификация синтонов связана с взаимным положением функциональных групп в целевом соединении. В соответствии с этим рисуется схема взаимного положения реакционного центра и функциональной группы. Кроме того, синтоны классифицируются как акцепторные «а» и донорные «d» (возможны и радикальные «г» синтоны, но они здесь не рассматриваются). Взаимное положение реакционного центра и функциональной группы (X) обозначается числом, так что могут быть а , а2, а3 и d1, d2, d3 и т. д. синтоны.

В реальных синтезах имеет смысл говорить о синтонах, у которых реакционный центр не очень удален от функциональной группы. Ниже дана таблица, в которой приведены наиболее часто используемые синтоны и соответствующие им реагенты.

Индекс

Си ИТОН

Реагент

Алкил-

а

с®

CHjI

а1

с®-х

>с=о

а"

сш-с-х

Вг-СН2-СООС2Н5

а

с®-с-с-х

ch2=ch-cor

Алкил- | d

С“

CH3MgBr

id'

Х-С"

ch3no2

d'

Х-С-С"

R-C(=0)CH3

1Г~

С"-С-С-Х

EtOOC-CH2-CH2-COOEt

Эта схема позволяет определенным образом классифицировать реакции синтеза. В самом деле, если необходимо получить монофункциональное соединение, то следует рассматривать реакции алкил-а синтонов с d"- синтонами. Реакция а'-синтона с с12-синтоном приведет к 1,3- дифункционал ьному соединению и так далее.

Некоторые из множества синтетических реакций выделяются своим синтетическим потенциалом. Прежде всего, следует назвать металлорганический синтез, то есть взаимодействие реагентов, отвечающих алкил-с!-синтонам, с различными акцепторами (соответствующими а- синтонам).

Важнейшей реакцией синтеза является альдольная конденсация, позволяющая строить 1,3-дифункциональные соединения; она может быть представлена как взаимодействие а1 и с12-синтонов.

Примером является конденсация циклогексанона с пропионовым альдегидом:

Метиленовой компоненте (синтону d2) могут соответствовать различные вещества. Это не только сами кетоны, но и различные их производные, например, енамины, силиловые эфиры енолов, металлические производные иминов:

Разнообразие реагентов позволяет найти такие экспериментальные условия, в которых достигается не только высокий выход вещества, но и высокая стереоселективность (обратите внимание на то, что при конденсации циклогексанона с пропионовым альдегидом - веществами, не содержащими хиральных центров, - образовалась структура с двумя асимметрическими атомами углерода).

Реакция Михаэля позволяет синтезировать 1,5-дифункциональные соединения.

Бензилметилкетон и винилфенилкетон образуют аддукт, являющийся 1,5- дикетоном:

Продукт этой реакции способен к внутримолекулярной конденсации, причем образуется циклическое соединение:

Таким образом, альдольная конденсация и реакция Михаэля тесно связаны. В реакции Михаэля также возможны вариации реагентов. Например, вместо непредельных кетонов можно использовать основания Манниха:

В синтезе трехчленных циклов важную роль играет взаимодействие карбенов с этиленами:

Важнейшей реакцией является синтез Дильса-Альдера (диеновый синтез) - реакция, отличающаяся высокой регио- и стереоселективностью. Хотя главной задачей этого синтеза является построение шестичленных циклов, его можно использовать, например, для получения 1,6- дифункциональных соединений и для других целей.

Точно так же, как и синтетические реакции, различным синтетическим потенциалом обладают и классы органических веществ. Пожалуй, наиболее привлекательными в этом отношении являются карбонильные соединения (сюда же можно отнести и производные карбоновых кислот), ацетилены и алкены. Высоким синтетическим потенциалом обладают алифатические нитросоединения и амины (особенно ароматические). Это вовсе не означает, что синтетик может отбросить из рассмотрения остальные классы, но все- таки синтезы с кетонами встречаются чаще, чем с алканами.

Хорошее знание синтетических реакций, их областей применения, условий и возможностей позволяет провести грамотно ретросинтетический анализ. Мы рассмотрим его на примере гиосциамина.

Молекула гиосциамина представляет собою сложный эфир. Первым шагом планирования (соответствующим последней стадии синтеза) станет «развязывание» сложноэфирной связи; при этом молекула распадется на осколки: спирт тропин и троповую кислоту:

Обратите внимание на следующие два обстоятельства: во-первых, была проведена трансформация функциональных групп, во-вторых, целевая молекула была рассечена на два примерно одинаковых по величине фрагмента. Посмотрим теперь, как планируется синтез фрагментов.

Тропик. Совершим еще одну трансформацию функциональной группы: перейдем от тропина к тропинону:

Тропинон является дважды основанием Манниха, и поэтому его молекула может быть развязана на три фрагмента, которым соответствуют янтарный диальдегид, метиламин и ацетондикарбоновая кислота (скрытая форма ацетона). Взаимодействие этих трех веществ сразу приводит к тропинону. Это - знаменитый синтез Робинсона, который протекает в физиологических условиях (отсутствие сильных кислот или щелочей, водная среда, температура около 37° С).

Троповая кислота представляет собой 1,3-дифункциональное соединение и, следовательно, может быть синтезирована альдольной конденсацией или близким по природе процессом. Ретросинтетический анализ включает в себя развязывание молекулы на два синтона, которым соответствуют фенилуксусная кислота и формальдегид:

Троповая кислота была получена в три стадии. Вначале сложноэфирной конденсацией этилового эфира фенилуксусной кислоты и этилформиата в присутствии этилата натрия получили эфир альдегидокислоты, который затем восстановили в эфир троповой кислоты:

Гидролиз эфира привел к самой кислоте.

Таким образом, синтез гиосциамина представляется состоящим из следующих этапов. Вначале по отдельности синтезируют тропим и троповую кислоту, а затем их соединяют. Такая последовательность действий называется сосредоточенным синтезом. При планировании такого синтеза целевую молекулу мысленно расчленяют на несколько частей, синтез каждой из которых планируют отдельно. Продумывают также способ соединения этих частей. В результате оказывается, что таким образом можно получить гораздо более высокие выходы, нежели при построении молекулы методом линейного синтеза. Сравним два варианта синтеза целевого соединения Ц, состоящего из частей А,Б,В,Г,Д,Е,Ж,3,И.

При линейном синтезе процесс выглядит так:

А+Б -> к; к+В -> л; л+Г -> м; м+Д -»• н; н+Е -> о; о+Ж -> п; п+3 —» р; р+И —>

Ц

(маленькими буквами обозначены фрагменты целевого соединения, образующиеся в результате каждого этапа синтеза). В результате получается восьмистадийный синтез, и если предположить, что на каждой его стадии выход составит 75 %, что совсем неплохо, то суммарный выход будет составлять всего 10 %.

Представим теперь, что возможен сосредоточенный синтез вида:

Каждая его цепочка состоит всего лишь из трех стадий. Теперь суммарный выход продукта Ц (при выходах на каждой стадии в 75 %) составит более 42 %. Разница заметная.

В поисках путей увеличения выхода синтетики выработали много специфических приемов, из которых здесь будут упомянуты домино-реакции и синтезы in one pot.

Процессы, в которых за одну стадию реакции происходит образование нескольких углерод-углеродных связей, называются домино-реакциями. Название это ассоциируется с известным опытом, когда падение одной кости домино вызывает падение следующей и так далее, пока все кости не упадут.

Таким образом, домино-реакция предполагает, что прохождение реакции по одному реакционному центру рождает новый реакционный центр, и этот процесс продолжается, пока не будет исчерпано реагирующее вещество. Механизм домино-реакций может быть как ионным, так и радикальным. Классическим примером домино-реакции является синтез прогестерона по Джонсону.

Исходным веществом для синтеза является спирт, содержащий три двойные и одну тройную связь. В нашем примере атомы, участвующие в реакции пронумерованы. Под действием кислого катализатора спирт теряет гидроксил и превращается в карбокатион аллильного типа, в котором электронодефицитными оказываются атомы 1 и 3. Возникает связь между атомами 3 и 4, а электрофильным становится атом 5. Далее последовательно строятся связи 5,6 и 7,8. Результирующий катион присоединяет воду и образует конечный продукт реакции - тетрациклический непредельный кетон. Это еще не прогестерон, но домино-реакция уже завершена. Для того, чтобы преобразовать продукт домино-реакции в прогестерон, необходимо одно из пятичленных колец превратить в шестичленное.

Это достигается окислением вещества в 1,5-дикетон, который далее циклизуется по схеме внутримолекулярной альдольно-кротоновой конденсации.

Бывает и так, что различные реакции, например, альдольно-кротоновая конденсация и реакция Михаэля, идут под действием одного и того же катализатора. В этом случае после первого пробега реакции катализатор порождает новый реакционный центр и процесс продолжается. Так протекает один из вариантов реакции циклогексанона с бензальдегидом под действием щелочи.

Первоначально циклогексанон и бензальдегид образуют соответствующий альдоль, дегидратация которого приводит к непредельному кетону, являющемуся михаэлевским акцептором. Происходит присоединение второй молекулы циклогексанона и образуется бициклический 1,5-дикетон, который вступает во внутримолекулярную альдольную конденсацию и образует окончательный продукт, который выкристаллизовывается из реакционной смеси.

Другим приемом, позволяющим избежать потери на стадии выделения продукта и увеличить выход, является проведение реакции in one pot - «в одном горшке». Здесь так же, как и в домино-реакции, в одной колбе проходит несколько стадий синтеза, но, в отличие от рассмотренного выше, по ходу дела в колбу добавляют все новые и новые реагенты. Типичным примером такого рода синтезов является последовательное введение двух заместителей в а- и p-положения циклопентанона.

Циклопентенон реагирует с кетенацеталем под действием йодистого самария по схеме реакции Михаэля (по (3-положению) и образует продукт присоединения. Далее в колбу добавляют основание Шиффа, полученное из пара-анизидина и этилового эфира глиоксиловой кислоты. Теперь реакция идет по a-положению к карбонильной группе и приводит к окончательному продукту.

Между домино-реакциями и реакциями in one pot нет непроходимой стены, и подчас процесс включает в себя элементы обоих приемов.

В приводимом примере иодолевоглюкозенон реагирует с циануксусным эфиром под действием основания. Последовательно происходят присоединение по Михаэлю и нуклеофильное замещение йода с образованием трехчленного цикла. Это - типичная домино-реакция. Далее в реакционную смесь добавляют малоновый эфир (“in one pot”). Происходит присоединение аниона малонового эфира, за которым следует замыкание пятичленного цикла с образованием иминолактона.

Смысл этих процессов состоит в том, что удается избежать стадии выделения промежуточно образующихся веществ. Как известно, наибольшие потери вещества происходят именно на стадии выделения его из реакционной смеси.

Другой причиной низких выходов целевых продуктов является неоднозначность результата органической реакции. Как правило, целевая реакция сопровождается побочными процессами; естественно, это понижает выход целевого продукта. Задача синтетика в этом плане состоит в том. чтобы ввести в реакцию исходное вещество с одним только реакционным центром, активность которого резко отличается от остальных. Поэтому часто в реакцию вводят специально подготовленные синтетические эквиваленты исходных веществ.

В следующем примере рассматривается конденсация 2- фенилциклогексанона с альдегидом. Непосредственное введение в реакцию 2-фенилциклогексанона может привести к образованию смеси двух веществ - продукта конденсации по метиновой группе и продукта конденсации по метиленовой группе:

Если экспериментатору нужен именно последний продукт, он может обойти эту трудность, предварительно переведя 2-фенил циклогексанон в енамин:

При этом получается только представленный на схеме изомер енамина. Альтернативный изомер с тетразамещенной двойной связью не образуется из-за отталкивания фенильной и аминной групп. В енамине реакционный центр выделен, так что реакция с альдегидом может идти только по одному центру.

Другим приемом, позволяющим выделить один реакционный центр из нескольких, является защита функциональных групп. Если в молекуле вещества имеются, допустим, две гидроксильные группы (одна первичная, а вторая - вторичная) и требуется окислить вторичную, то возможна такая последовательность действий:

Действием трифенилхлорметана первичную спиртовую группу переводят в простую эфирную. Теперь окислитель может взаимодействовать только с вторичной спиртовой группой. После окисления защитную группу можно удалить. Существует образное сравнение защитных групп с морскими узлами, которые, как известно, должны легко завязываться, крепко держать и легко развязываться. Так же и защитные группы должны легко ставиться, прочно защищать группу и легко удаляться.

В приведенном примере есть еще одна важная деталь. Трифенилхлорметан этерифицирует только первичный, но не вторичный гидроксил. Избирательность действия реактивов - одно из важнейших их качеств. Это обстоятельство явилось причиной огромного числа работ, цель которых сводилась к поиску новых специфических реактивов. В многотомной работе Л.Физера и М.Физер «Реагенты для органического синтеза» приведены тысячи реактивов. Каждый из них имеет свою «специальность». Алюмогидрид лития восстанавливает сложноэфирную группу, а борогидрид натрия - нет, но оба они восстанавливают альдегидную группу до спиртовой. Гидриды бора восстанавливают карбоксильную группу до первичной спиртовой, но медленно восстанавливают сложноэфирную группу. Борогидрид лития одинаково хорошо восстанавливает и карбонильную и иминогруппу, тогда как цианоборогидрид лития быстро восстанавливает иминогруппу, но не действует на карбонил. Эти примеры можно продолжать до бесконечности.

В заключение данного беглого обзора того, что представляет собой органический синтез, приведем несколько примеров успешных синтезов некоторых веществ.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >