Современное состояние проблемы оценки и прогнозирования индивидуальной реактивности, резистентности, радиочувствительности и общий характер реакций систем организма на радиационные воздействия
В настоящее время вопросы оценки индивидуальных особенностей реакций организма на воздействие самых различных факторов окружающей среды привлекает все большее внимание исследователей разных специальностей. Это обусловлено необходимостью прогнозировать реакции человека в самых различных ситуациях, в том числе и экстремальных. Освоение новых регионов Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера, интенсификация работ в Антарктиде, активное освоение высокогорных районов, исследование глубин океанов и космического пространства требуют предварительной оценки состояния здоровья людей и прогнозирования их реакций при работе в этих условиях (Миррахимов и др., 1983; Сороко, 1984). В последние годы большое внимание уделяется вопросам отбора людей в авиационные училища, в отряды космонавтов, а также для выполнения работы в сложных условиях, требующих большого напряжения сил и возможностей организма. Помимо необходимости не навредить человеку, в этом вопросе просматриваются и экономические аспекты. Так, при подготовке таких уникальных специалистов расходуются огромные средства, и если на каком-то этапе абитуриент исключается как не соответствующий по своим функциональным возможностям требованиям, предъявляемым к данной специальности, затраты оказываются напрасными.
С необходимостью отбора людей сталкиваются специалисты при формировании бригад для работы в экстремальных условиях, при выделении групп повышенного риска в контингентах людей, подвергающихся или подвергшихся воздействию гамма-излучения в производственных условиях, при ликвидации аварий и среди населения, проживающего на радиоактивно загрязненной местности.
В связи с этим важным направлением медико-биологических исследований, направленных на успешное решение задач отбора, является прогнозирование реакции организма в различных условиях его жизнедеятельности. Для этой цели представляется очень важным и крайне необходимым поиск и выявление научно обоснованных критериев для оценки неспецифической реактивности организма и его исходного функционального состояния.
Представляют интерес появившиеся в последние годы работы, в которых обосновывается возможность и предпринимаются попытки прогнозировать реакцию опухоли и организма в целом на терапевтическое лучевое воздействие (Бердов и др., 1990; Дарьялова и др., 1991).
Радиочувствительность организма следует рассматривать как частное проявление его общей неспецифической реактивности и поэтому она является частью общебиологических проблем реактивности и резистентности (Яковлев и др., 1990). Поэтому от развития исследований и достижений в разделах общей биологии, касающихся закономерностей формирования реактивности организма, в значительной мере зависят и успехи в изучении радиочувствительности и, наоборот, подходы, используемые для прогнозирования радиочувствительности, могут быть использованы для прогнозирования реакций организма на воздействие других нерадиационных факторов.
Кроме того, расширение знаний о закономерностях формирования индивидуальной радиочувствительности позволит целенаправленно ее изменять.
Выраженные индивидуальные различия в показателях исходного состояния организма, а также индивидуальные особенности в реакциях животных и человека на лучевое воздействие в широком диапазоне доз как при тотальном воздействии, так и при неравномерных общих облучениях, при воздействии на отдельные области тела и, наконец, после облучения в малых дозах свидетельствуют о значении неспецифической реактивности организма для проявлений его поражения (Дарен- ская, Короткевич, 2001).
Первые данные по прогнозированию индивидуальной радиочувствительности были получены в 60-е годы (Даренская, 1965; Новак, 1967), когда в общебиологической и медицинской научной литературе прогностическая терминология практически отсутствовала. Однако исследования по прогнозированию индивидуальной радиочувствительности в тот период не получили широкого распространения ни в нашей стране, ни за рубежом. Лишь ограниченное число энтузиастов-иссле- дователей продолжают развивать это важное направление в радиобиологии.
В этот период большое внимание радиобиологов было привлечено к проблеме так называемой биологической дозиметрии — поиску информативных показателей, установлению зависимости изменения их от дозы излучения (Биологическая индикация..., 1980). Нам представляется, что термин биологическая дозиметрия не выдерживает никакой критики. При использовании биологических критериев в лучшем случае речь может идти об оценке эффективной дозы, так как оценивается индивидуальная реакция организма на воздействие в данной дозе, и за счет компенсаторно-восстановительных процессов может быть восстановлена, т. е. изменения в организме как бы соответствуют облучению в меньших дозах. Нам представляется, что это направление исследований правильнее называть не биологической дозиметрией, а индикацией лучевого поражения. Успешное решение этой задачи невозможно в отрыве от изучения индивидуальной реактивности и исходного состояния организма, которые и обусловливают особенности реакции организма на определенную дозу излучения.
Взаимосвязь радиочувствительности организма с его реактивностью прослеживается при анализе ряда экспериментальных данных.
Обнаружена корреляция между общей неспецифической резистентностью и радиочувствительностью мышей линии С57В1 (Александров, Галковская, 1957). Об этом же свидетельствуют корреляции между суточными и сезонными ритмами физиологических функций, отражающие определенные изменения неспецифической резистентности, и соответствующими ритмами радиочувствительности организма (Даренская, Кузнецова, 1967; Даренская и др., 1973). Эти факты указывают на то, что общие изменения реактивности и резистентности организмов проявляются и в изменении их радиочувствительности, в том числе индивидуальной.
Возможности прогнозирования индивидуальной реактивности основаны как на выраженных различиях в показателях исходного состояния отдельных индивидуумов (Уильямс, 1960), так и на индивидуальных различиях в реакциях организмов на воздействие любых факторов (Березовский и др., 1978).
Как известно, различия в индивидуальной радиочувствительности проявляются практически при всех условиях лучевых воздействий: однократных в широком диапазоне доз излучения (Дарьялова и др., 1991), протяженных, хронических, фракционированных (Кознова, Гринев, 1966), при облучении отдельных областей тела (Зайцева, 1974), при воздействии в малых дозах, а также при комбинированных воздействиях излучения и нерадиационных факторов.
Эти данные свидетельствуют о наличии тесной взаимосвязи между реактивностью организма и его чувствительностью к воздействию различных факторов в разных условиях.
Все виды реактивности и резистентности (видовая, внутривидовая и индивидуальная) взаимосвязаны и взаимообусловлены. В настоящее время общепризнано, что реактивность организма обусловлена сложным взаимодействием наследственно-конституциональных (генетических) особенностей, сформированных в процессе онтогенеза организма и, наконец, физиологическими особенностями исходного функционального состояния.
Наследственно-конституциональные особенности организма представляют собой относительно стабильный компонент реактивности организма. На этот фон накладываются формирующиеся под воздействием факторов окружающей среды проявления специфической и неспецифической реактивности, которые могут определять особенности реагирования на ограниченные периоды. Кроме того, большое значение имеет исходное функциональное состояние организма, обусловленное кратковременными воздействиями факторов окружающей среды на ведущие регуляторные системы. Таким образом, просматриваются следующие особенности составляющих реактивность (резистентность) организма: стабильный компонент — наследственно-конституциональный, генетически обусловленный; второй (полустабильный) компонент — приобретенная специфическая и неспецифическая реактивность и, наконец, лабильный компонент реактивности, обусловленный исходным функциональным состоянием организма, зависящим от воздействия в данный момент многих фоновых факторов или одного-двух ведущих надфоновых раздражителей.
Уже только перечисление компонентов, формирующих реактивность организма, показывает сложность задачи ее прогнозирования.
Необходимо найти наиболее адекватные и оптимальные методы для определения исходной реактивности организма.
Значение наследственности и конституциональных особенностей организма для индивидуальной радиочувствительности можно показать на примере исследования сравнительной радиочувствительности потомков от разных родителей (Даренская, 1986). Смертность 83 потомков от 8 крыс-самок, достигших половозрелого состояния, после облучения в дозе 7 Гр варьировала в пометах от 7,7 до 63 % и коррелировала с радиочувствительностью самок-матерей.
К наследственно-конституциональным факторам относятся и типологические особенности ВНД. Большую устойчивость к облучению проявляют особи с сильным уравновешенным типом ВНД, меньшую — животные со слабостью основных нервных процессов (Андреев, 1971; Штемберг, 1987).
Обнаружена отчетливая корреляция между скоростью выработки условного рефлекса у кроликов и их радиочувствительностью (Карп- фель, 1958). С помощью экспериментально-психологических методов была показана большая летальность животных со слабыми приспособительными реакциями к стадной жизни, с высокой возбудимостью и слабой реакцией усвоения (Biagini, diPaola, 1962).
Исходя из представлений об индивидуальной радиочувствительности как проявлении общей реактивности организма можно обосновать три направления в ее прогнозировании:
- — сопоставление исходных показателей функционального состояния организма с его реакцией на лучевое воздействие;
- — сопоставление реакций организма на нерадиационные воздействия и последующее облучение;
- — сравнение радиочувствительности отдельных органов и систем организма на воздействие излучения в небольшой дозе и последующее облучение в летальной дозе.
В настоящее время имеются данные по каждому из трех возможных подходов к прогнозированию индивидуальной радиочувствительности.
В первом случае в основном оценивается лабильная составляющая реактивности и, возможно, поэтому точность прогноза невысока (50—70 %). Для оценки исходного состояния организма использовались самые различные показатели: уровень потребления кислорода (Гошек и др., 1974), скорость прироста массы тела (Даренская и др., 1977; Ueno, 1972), уровень водного и основного обмена (Голощапова, Пучкова, 1977; Ueno, 1971), исходные показатели периферической крови (Ваха и др., 1977; Павленко, 1990), температура тела (Даренская и др., 1977), двигательная активность (Spalding et al, 1970), исходные показатели функциональной активности коры надпочечников — косвенные (соотношение K/Na в крови и в моче) (Поспишил, 1966) и прямые (глюкокортикоиды) (Рогозкин, Вернигорова, 1979), состояние сердечно-сосудистой системы (Москалев, Ивасенко, 1990), содержание катехоламинов (Золотарева, 1974). При использовании одновременно ряда показателей исходного состояния точность прогноза исхода лучевого поражения повышается до 75—80 % (Даренская и др., 1977).
Для повышения точности прогноза степени тяжести лучевой болезни и ее исхода необходимо установить корреляции показателей исходного состояния с их изменениями в ранние сроки после облучения.
Для характеристики неспецифической реактивности имеет значение не только исходный уровень показателей, но и степень выраженности колебаний этого показателя (его лабильность) в норме.
Особенности реактивности организма проявляются наиболее полно в условиях предъявления ему повышенных требований, поэтому сопоставление реакции организма на нерадиационные воздействия и последующее облучение представляется наиболее перспективным в плане прогнозирования индивидуальной радиочувствительности. В этом случае оцениваются обе составляющие — стабильная и лабильная — реактивности организма.
В качестве нерадиационных нагрузочных воздействий использовали: голодание (Pospisil, Zakopalova, 1969), девятикратное гематологическое обследование после 24-часового голодания (Vacha, Pospisil, 1969), кровопускание (Короткевич, Ласточкина, 1980), гипоксию (Короткевич, Ласточкина, 1980; Vacha, Pospisil, 1969), измененную газовую среду (Peters et al, 1967), введение фторацетата (Sikulova, Novak, 1970) и адреналина (Дружинин и др., 1977), физическую нагрузку (Волохова, 1964), охлаждение (Васильев и др., 1966). При всех этих воздействиях выявлены выраженные индивидуальные различия в реакциях организма.
И, наконец, при третьем подходе — сравнительном изучении радио- чувствительности и радиопоражаемости, оценивается специфическая реактивность организма к излучению. До настоящего времени в этом направлении выполнены лишь единичные экспериментальные работы, что обусловлено трудностями оценки реакции организма на излучения в малых дозах. При сопоставлении радиочувствительности ЦНС кроликов, оцениваемой по непосредственной реакции биотоков головного мозга на предварительное облучение головы в небольшой дозе, с ради- опоражаемостью после тотального облучения установлена корреляция (Даренская, Цыпин, 1962). Выявлена также корреляция между изменениями порога чувствительности вестивулярного анализатора на адекватный раздражитель после общего облучения в дозе 0,5 Гр и радио- поражаемостью при ЛД 50/30 (Фарбер, Табакова, 1968). Большей радиопоражаемостью при ЛД 50/30 характеризовались кролики, у которых в ответ на предварительное облучение происходило изменение (повышение или понижение) порога чувствительности вестивулярного анализатора и меньшей — кролики с отсутствием изменения этого порога.
Успехи использования третьего подхода зависят от успешности поисков критериев, очень чувствительных к воздействию излучения в малых дозах. Если это удастся сделать, то откроется возможность непосредственно судить о радиочувствительности человека на основании оценки его реакции, например, на рентгенодиагностическое обследование.
Проведение исследований с использованием всех трех подходов к прогнозированию индивидуальной радиочувствительности позволило выявить общий U-образный характер зависимостей. Чем больше организм по своим показателям исходного состояния или по своей реакции на нерадиационные воздействия и по радиочувствительности на предварительное облучение в небольшой дозе, т. е. по своей реактивности, отличается от среднегруппового уровня, тем выше его радио- чувствительность (Поспишил, Ваха, 1986).
При исследовании зависимости между исходной реактивностью организма и его радиочувствительностью использовались различные методы. В большинстве исследований прогнозирование индивидуальной радиочувствительности проводили в условиях, когда за индекс радиочувствительности принималась альтернативная реакция — выживание или гибель животного. Так, при определении корреляции между потреблением кислорода и радиочувствительностью (Новак и др.,
1968) в качестве показателя использовали разницу между теоретическим, расчетным и действительным потреблением кислорода. Для прогнозирования индивидуальных особенностей применяли также метод коррелятивных связей между отдельными показателями (Граевская и др., 1969). Из 8 исследованных коррелятивных связей устойчивыми оказались масса тела — масса печени и масса тела — масса селезенки. По мнению авторов, при включении в программу исследований ряда тестов, поддающихся прижизненному определению, метод коррелятивных связей может выявить хорошие критерии для оценки индивидуальной радиочувствительности.
Весьма интересным и перспективным в плане оценки и прогнозирования неспецифической резистентности организма человека представляется концепция синдромосходных состояний, позволяющая моделировать острые воздействия различных факторов непосредственно в эксперименте (Ушаков и др., 1984, 1988; Ушаков, Карпов, 1997; Ушаков, 2003).
При прогнозировании индивидуальной радиочувствительности организма использовали также принцип ранжирования (Граевская и др., 1969). В основу его положена идея суммарной оценки показателей, характеризующих состояние жизненно важных систем организма. Применение приема ранжирования, по мнению авторов, снимает вопрос о типе распределения или характере разброса отдельных показателей и одновременно позволяет суммировать данные по ним для одного и того же животного. Критерием оценки в этом случае является сумма рангов для данного индивидуума. Животные, имеющие небольшие суммарные показатели рангов, определяются как потенциально резистентные.
Животные с наименьшей суммой рангов оценивались как максимально радиочувствительные. Точность предсказания лежала в пределах 0,72—0,86 вероятности.
Использовали также t-критерий Стьюдента и вычисление линейной дискриминантной функции для выявления различий между павшими и выжившими животными (Даренская и др., 1977; Плющев и др., 1973). Аналогичный подход применен в исследовании и других авторов (Mazanovska, Kaliszevsky, 1978).
Кибернетический подход к проблеме прогнозирования исхода лучевого поражения (Макаров и др., 1979) основан на представлении о гомеостазе как системе управления и существовании определенной зависимости между качеством систем регулирования физиологических функций организма животного и его радиочувствительностью. Изменения физиологических показателей регистрировались с применением системы автоматического преобразования и регистрации данных.
Использовали также аппарат статистических исследований теории распознавания образов (Чехонадский, Юсупов и др., 1986). Задача анализа индивидуальной радиочувствительности относится к классу задач «черного ящика» с моделью взаимодействия систем. Данная модель является моделью пассивного эксперимента, в котором основная роль отводится анализу множества значений функции отклика (поверхности отклика) и установлению взаимосвязей между величинами исходных параметров и реакцией объекта. Для определения статистических закономерностей системы исходные параметры разделяют на равновероятные интервалы значений (например: норма — выше нормы — ниже нормы). Основным критерием для отбора признаков служит реакция поверхности отклика на изменение значения признака при заданном воздействии.
Преобразование исходного пространства дает возможность выделить области локального экстремума поверхности отклика, являющиеся отправным пунктом для применения теории распознавания образов к решению задачи построения решающего правила для прогнозирования исхода лучевого поражения.
В последние годы внимание исследователей привлекают интегральные показатели, характеризующие реактивность отдельных систем, прежде всего регуляторных, или организма в целом.
При анализе литературы обнаруживается существенная связь между исходным состоянием желез внутренней секреции, их реакций на нерадиационные воздействия с радиочувствительностью организма (Корот- кевич, 1987; Мороз, Кендыш, 1975).
Для обобщенной оценки эндокринной системы по ряду показателей предложен метод численной обобщенной оценки функционального состояния эндокринной системы (Запруднова, 1986). Данный метод позволил авторам выявить значение изменения эндокринного статуса при лечении онкологических больных. Наиболее интересным является использование индекса эндокринного статуса (ИЭС) путем вычисления эвклидова расстояния в пространстве диагностических признаков от нулевой точки пространства, соответствующей значению индекса для нормального функционального состояния, до точки, координаты которой соответствуют величинам диагностических признаков для данного наблюдения. Вычисление содержания кортизола, инсулина и трийодтиронина (методом экспертных оценок им были присвоены весовые коэффициенты соответственно 0,6; 0,2 и 0,2) позволило выявить значительные индивидуальные колебания и определенные различия в динамике ИЭС у животных (Короткевич, 1987). Удалось выявить группу животных с более высокой радиочувствительностью.
При анализе эндокринного статуса организма использовали вычисление коэффициента напряжения (соотношение глюкокортикоидов и инсулина) и показали возможность прогнозирования степени тяжести и исхода лучевой болезни (Мизина, Ситникова, 1991).
Неоходимо подчеркнуть важность показателей, характеризующих иммунологическую реактивность организма. Однако практически отсутствуют экспериментальные данные по этому вопросу. В предварительных опытах на кроликах по определению бактерицидности и аутофлоры кожи результаты были неоднозначными: в одном опыте была получена корреляция этих показателей со смертностью кроликов, в другом — результаты были не очень четкими (Даренская, 1976). Наличие корреляции между типами нервной системы и иммунологическим статусом с одной стороны (Манаенков, 1970) и типологическими особенностями и радиочувствительностью — с другой (Штемберг, 1987) предполагает взаимозависимость иммунологического статуса и радиочувствительности.
Наблюдения на людях свидетельствуют о высокой информативности показателей, характеризующих иммунный статус, и возможности выделения групп риска среди ликвидаторов аварии на ЧАЭС, профессионалов и населения, подвергающихся длительному воздействию ионизирующего излучения в малых дозах (Орловская, Пинегин, 1990).
В последнее время как в экспериментальном, так и в клинико-гигиенических и эпидемиологических исследованиях разрабатываются подходы для оценки состояния при воздействии комплекса различных факторов, которые представляют большой интерес, и эти подходы могут быть использованы для прогнозирования индивидуальной радиочувствительности.
Для получения таких данных оптимальными представляются подходы, основанные на учете альтернативных качественных состояний (статуса) организма, а не на изменении отдельных его показателей.
В настоящее время предложены различные интегральные показатели состояния организма, основанные на конкретных диагностических и математических приемах.
Интегральный показатель (ИП) был использован при оценке комплексного воздействия вредных химических веществ на организм крыс (Авалиани и др., 1990). Поскольку была предпринята попытка выяснить значимость для организма изменения одновременно 20 показателей, за основу взяли М ± о. Среднее число показателей, выходящих за эти пределы у одного животного, служило ИП состояния организма. Расчет ИП производился по формуле на основе учета изменений в наиболее важных ключевых системах: ингибирование или индукция микросомальных монооксигеназ с одновременным изменением цитохрома Р-450 и В5; изменение массы тела; устойчивость к физической нагрузке; общая двигательная активность; утомляемость; ориентировочный рефлекс и т. п. С учетом изменений избранных показателей рассчитывались значения ИП для каждого животного. Полученные результаты показали возможность использования ИП наряду с другими показателями функционального состояния индивидуума для оценки качества среды по состоянию неспецифических ключевых систем организма.
Предложен метод количественной оценки здоровья с помощью скалярных показателей, позволяющих выявить статистически значимые изменения в функциональном состоянии организма, которые могут в последующем проявиться в состоянии здоровья (Бугаев и др., 1991).
В двух Рекомендациях МКРЗ (Публикации № 27, 45) предложено понятие показателя вреда и единого индекса, позволяющие оценивать уровни ущерба для здоровья при воздействии различных факторов. Этот критерий пригоден для оценок значимости потенциально вредных (в том числе радиационных) факторов для общественного здоровья.
«Индекс вреда» — единый общественно значимый обобщенный показатель вредности учитывает продолжительность жизни, работоспособность и воспроизводство. Нам представляется не очень удачным название этого индекса — он априори акцентирует внимание на вредных последствиях.
В противоположность «индексу вреда» в серии исследований отечественных ученых предложено использовать обратное значение — единый показатель, величину или индекс здоровья, включающий некоторую взвешенную сумму уровня самочувствия, продолжительности жизни, интеграла умственной и физической работоспособности и функции воспроизводства поколений (Сватков, 1982). С помощью метода экспертной оценки путем опроса лиц различного возраста проведена количественная оценка удельной значимости каждого показателя и предложена формула для определения «величины здоровья» (Машнева, Сукальская, 1982).
Эти данные приведены для того, чтобы показать возможности этих методов и целесообразность использования подобного подхода для прогнозирования индивидуальной радиочувствительности. Если определять обобщенный индекс здоровья до облучения по ряду параметров, подобранных с целью характеристики неспецифической реактивности, то можно использовать разработанный в этих исследованиях математический аппарат для прогнозирования степени лучевого поражения.
Дальнейшие исследования по проблеме индивидуальной радио- чувствительности целесообразно проводить в плане отбора наиболее информативных показателей, характеризующих как реактивность, так и исходное состояние организма. Эти показатели должны характеризовать особенности функционирования регуляторных систем — нервной, эндокринной, иммунной, а также, в зависимости от вероятности облучения в том или ином диапазоне доз, состояние критической системы, ответственной за клинические проявления в этом диапазоне доз. Кроме того, показатели должны выявлять направленность, характер и тенденции изменения функционирования конкретного организма при действии различных экстремальных факторов и излучений.
Следовательно, речь идет о выявлении с помощью комплекса показателей обобщенной реактивности организма и определении вклада или удельного веса каждого из изученных показателей в оценку индивидуальной радиочувствительности. Повышение точности прогноза, наблюдаемое при характеристике как неспецифической реактивности, так и показателей исходного функционального состояния, свидетельствуют о необходимости разработки комплексных, обобщенных показателей, способных характеризовать поведение физиологических систем, их взаимодействие и взаимовлияние и позволяющих применять математические подходы для прогнозирования индивидуальной радиочувствительности. Точность прогноза можно повысить, если подключить дополнительную характеристику изменения избранных параметров в ранние сроки после облучения или в начальный период длительного лучевого воздействия.
