Теории возникновения рака.

Универсальной теории рака не существует. Слишком это сложный процесс и слишком многие факторы могут вызвать перерождение нормальной клетки в раковую. Весь комплекс причин, вызывающих рак, можно разбить на несколько групп.

Стохастическая клональная теория возникновения и развития рака. Суть канцерогенных процессов заключается в случайном (стохастическом) накоплении соматических мутаций во взрослых соматических стволовых клетках организма. Когда эти процессы достигают «порогового» развития (имеют место нарушения в системе репарации ДНК и иммунной защите, а само число мутаций становится критическим), происходит злокачественное перерождение клетки. Скорость деления таких клеток существенно больше, чем у нормальных, что приводит к дальнейшему «лавинообразному» накоплению мутаций, поскольку система репликации и репарации ДНК допускает все больше ошибок. В какой-то момент роста опухоли изменения, возникающие при мутациях в клетках, приводят к образованию клеточных клонов с разным количественным и качественным набором клеток и опухоль становиться гетерогенной. Но важно подчеркнуть, что согласно этой теории, все клетки и клоны происходят от одной исходной раковой клетки, сохраняя способность к пролиферации и дифференцировке. Клетки в такой опухоли могут различаться морфологически и функционально (некоторые при этом становятся более агрессивными и формируют многочисленные метастазы).

Концепция раковых стволовых клеток (РСК) сложилась относительно недавно и существенно изменила представления о процессах возникновения и развития раковых опухолей. Согласно это концепции, в нормальной взрослой стволовой клетке может происходить накопление мутаций и она превращается в раковую стволовую клетку.

Структура опухоли и ее развитие из РСК выглядит следующим образом:

  • 1) в каждой опухоли существует небольшая популяции СРК, которая обладает основными свойствами стволовых клеток: способностью к самообновлению, симметричным и асимметричным митозам и дифференцировке;
  • 2) большая часть клеток опухоли представляют собой, в той или иной степени, дифференцированные клетки, утратившие способность к пролиферации;
  • 3) опухоли, развивающиеся из опухолевых раковых стволовых клеток, содержат смешанную популяцию клеток, соответствующую гетерогенному клеточному составу исходной опухоли;
  • 4) РСК характеризуются повышенной внутриопухолевой гетерогенностью, образуя субклоны. Каждый субклон содержит свою группу РСК, обладающих уникальными генными характеристиками. Если в субклоне образуется новая клетка с новыми свойствами (например, с повышенной агрессивностью), то это будет уже новая РСК;
  • 5) РСК устойчивы к разнообразным терапевтическим процедурам (облучение, химиотерапия и др.). Химиотерапия может убить более 99 % раковых клеток в опухоли, но не может убить небольшую популяцию раковых стволовых клеток, которые отвечают за последующий рецидив рака и возникновение метастазов. Это связано с рядом уникальных свойств, которыми обладают РСК:
    • • характеризуются повышенной экспрессией транспортных белков семейства АВС (ATP-binding cassette). Это белки, присутствующие у всех организмов — от бактерий до человека, локализованные в плазматической мембране клеток и отвечающие за транспорт полезных веществ (например, витаминов) в клетку и выведение из нее вредных токсинов и продуктов обмена. В РСК эти белки экспрессируются на высоком уровне и отвечают за эффективное выведение из них различных веществ, в том числе препаратов, применяемых в химиотерапии;
    • • отличаются устойчивостью к апоптозу — в раковых стволовых клетках эта программа практически заглушена. Поэтому после тяжелого ионизирующего облучения РСК не погибают (в отличие от других клеток опухоли). Вместо этого они активизируют восстановление повреждений ДНК и через какое-то время вновь делятся; но поскольку процесс облучения сопровождается новыми мутациями, то выжившие РСК могут становиться более злокачественными;
    • • обладают повышенной способностью к репарации ДНК и активации характерных для стволовых клеток сигналов выживания (prosurvival signaling), в частности, Notch, Hedgehog (hh), Wnt, JAK/STAT и др.;
    • • отличаются высокой активностью фермента альдегид-дегидрогеназы (ALDH). В норме функция этого белка — окисление токсичных для организма альдегидов до карбоновых кислот. В РСК он инактивирует многие химиотерапевтических препараты;
    • • обладают способностью «обманывать» иммунную систему организма. Это связано с синтезом белка 5Т4, с помощью которого в нормальных условиях ткани эмбриона не позволяют иммунной системе матери отторгать чужеродные ткани плода;
  • 6) нормальные стволовые клетки находятся в организме в окружении специализированных клеток, формирующих своеобразную «нишу стволовых клеток», являющуюся совместно со стволовыми клетками базисной единицей физиологии и регенерации тканей организма. Ее компоненты участвуют в регуляции функционирования стволовых клеток через обмен различного рода межклеточными сигналами, предотвращают истощение стволовых клеток, защищают организм от их избыточной пролиферации и т. д. Раковые стволовые клетки, в отличие от обычных стволовых клеток, не реагируют на регулирующие сигналы от межклеточного окружения ниши и могут развиваться в условиях любого микроокружения. Это и происходит в случае метастазов, когда СРК попадают в другие ткани и органы, далекие от места возникновения изначальной опухоли;
  • 7) РСК экспрессируют на своей поверхности специфический набор молекулярных маркеров (CD20, CD33, CD44, CD52, CD123, EGFR, HER2/neu), которые отличаются от маркеров нормальных стволовых клеток. Это позволяет выделять их из общей массы опухолевых клеток, причем набор этих маркеров в разных опухолях разный;
  • 8) в одной опухоли может находится несколько видов РСК, возникших в результате независимого злокачественного перерождения нормальных стволовых клеток.
 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >