Антибиотики и другие антибактериальные средства. Принципы рационального применения антибактериальных препаратов в ветеринарии

АНТИБИОТИКИ И ДРУГИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА.

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В ВЕТЕРИНАРИИ

Основные группы антибиотиков и других антимикробных средств, используемых в ветеринарии

В 1947 г. один из первооткрывателей стрептомицина Зельдман Ваксман, награжденный за это Нобелевской премией, дал классическое определение антибиотика:

«Антибиотик — это химическое вещество, продуцируемое микроорганизмами, которое обладает способностью ингибировать рост и даже разрушать клетки бактерий и других микроорганизмов».

Антибиотики продуцируют бактерии, грибы, реже — другие организмы. К антибиотикам относятся пенициллины, тетрациклины, аминогликозиды и т. д. В то же время в медицине и ветеринарии активно применяются и синтезированные человеком, не имеющие природного аналога группы антибактериальных средств, в том числе фторхинолоны, сульфаниламиды и т. д. Распространены также полусинтетические антибиотики, полученные путем химической модификации природных.

Ниже представлено описание основных применяемых в ветеринарии групп антимикробных препаратов как природного, так и искусственного происхождения.

Ингибиторы синтеза клеточной стенки

Бета-лактамные антибиотки.

Химическое строение. Данная группа характеризуется 4-членным азотсодержащим бета-лактамным кольцом, которое и обусловливает антимикробную активность (рис. 14.1).

Механизм действия. Бактерицидное действие. Данная группа характеризуется 4-членным азотсодержащим бета-лактамным кольцом, которое и обусловливает их антимикробную активность. Мишенью действия бета-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются заякоренные в цитоплазматической мембране транспептидазы и карбоксипептидазы: ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов — пептидогликана. Благодаря способности связываться с пенициллинами и другими бета-лак-тамами эти ферменты получили второе название — «пенициллинс-вязывающие белки». Связывание бета-лактамных антибиотиков с пенициллинсвязывающими белками ведет к их инактивации, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки.

Рис. 14.1. Структура бета-лактамных антибиотиков:

7 — пенициллинов; 2 — цефалоспоринов

Хотя в теории бета-лактамные антибиотики должны были бы воздействовать на любые типы бактерий, на практике это не так. Это происходит потому, что у бактерий разное строение и содержание пенициллинсвязывающих белков. Также природа некоторых бактерий исключает такой механизм действия. Например, внешняя мембрана грамотрицательных бактерий препятствует достижению антибиотиками пенициллинсвязывающих белков. Устойчивость патогенных микроорганизмов к бета-лактамам часто определяют ферменты бета-лактамазы, гидролизующие антибиотики. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы имеют широкое распространение у различных микроорганизмов.

Представители. Природный пенициллин — бензилпенициллин. Пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназ: метициллин, оксациллин, нафциллин. Пенициллины расширенного спектра: ампициллин, амоксициллин, карбенициллин. Цефалоспорины: цефа-лотин, цефамандол, цефатаксим. Карбапенемы: примаксин (в России для животных не зарегистрирован). Монобактамы: азтреонам (в России для животных не зарегистрирован).

Продуценты. Пенициллины: Penicillum chrysogenum (syn: Р. notatum), Aspergillus nidulans. Цефалоспорины: Acremonium chrysogenum (syn: Cephalosporium acremonium), Paecilomyces persinicus,

Streptomyces clavuligerus, Nocardia lactamdurans, Flavobacterium spp., Lysobacter lactamgenus.

Спектр активности. Широкого спектра: карбапенемы, цефало-порины 2—4-го поколений. Узкого спектра: пенициллины, цефалоспорины 1-го поколения, монобактамы.

Примеры применения в ветеринарии. Жвачные: язва, листериоз, лептоспироз, инфекции, вызываемые клостридиями и корине-бактериями, стрептококковый мастит, кератоконъюнктивит. Свиньи: рожистые заболевания, инфекции, вызываемые клостридиями и стрептококками. Лошади: столбняк, мыт, другие инфекции, вызываемые стрептококками и клостридиями, пневмония жеребят. Собаки и кошки: инфекции, вызываемые стрептококками и клостридиями, инфекции мочевыводящих путей. Птица: некротический энтерит, язвенный энтерит, кишечный спирохетоз.

Характеристика отдельных групп бета-лактамных антибио-тков.

Пенициллины. Природные пенициллины: бензилпенициллин (пенициллин G), а также бициллины и феноксиметилпенициллин. Их рекомендуют использовать только при лабораторно подтвержденных заболеваниях или инфекциях с характерной клинической картиной. Препараты пролонгированного действия (бициллины) не создают высоких концентраций в крови, поэтому применяются для лечения нетяжелых поражений преимущественно в амбулаторной практике. Феноксиметилпенициллин показан для лечения легких и среднетяжелых стрептококковых инфекций.

Полусинтетические пенициллины. Малотоксичны, легко проникают в ткани и жидкости организма, некоторые из них принимают внутрь.

Препараты 1-го поколения — устойчивые к действию пенициллиназы (метициллин, оксациллин) и аминопенициллины широкого спектра действия (ампициллин); 2-го и 3-го поколения — карбоксипенициллин (карбенициллин); 4-го поколения — уреидо- и амидопенициллины.

Препараты узкого спектра действия (метициллин, оксациллин) активны в отношении грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу (бета-лакта-мазу).

Препараты широкого спектра действия (аминопенициллины) активны в отношении грамположительных кокков, грамотрица-тельных аэробов (кокков, бактерий). Неактивны в отношении пе-нициллиназуобразующих штаммов. Карбоксипенициллины (кар-бенициллины), уреидо- или ацилампенициллины (азлоциллины) действуют на грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, особенно родов Pseudomonas и Proteus.

Потенцированные пенициллины. В связи с увеличением числа бактерий, продуцирующих бета-лактамазу, и возрастанием их роли в патологии человека и животных были разработаны потенцированные пенициллины. Помимо пенициллинового кольца эти препараты включают ингибиторы бета-лактамаз. Наибольшее распространение нашли клавулановая кислота и сульбактам (комбинация ампициллина с сульбактамом, амоксициллина с клавулановой кислотой) .

Цефалоспорины. Цефалоспорины принято делить на четыре поколения, различающихся между собой по спектру антимикробного действия. Общей особенностью всех цефалоспоринов является отсутствие клинически значимой активности в отношении метицил-линрезистентных стафилококков, энтерококков и листерий.

Цефалоспорины I поколения (цефазолин, цефалотин, цефалексин, цефапирин и др.) проявляют активность преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp. и метициллиночувствительных Staphylococcus spp. Обладают невысокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, которая в настоящее время практически не имеет клинического значения. К цефалоспоринам I поколения чувствительны большинство анаэробов, за исключением В. fragilis. Пероральные антибиотики

I поколения применяют преимущественно в амбулаторной практике для лечения инфекций кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Основным показанием к применению цефазолина является предоперационная профилактика. В амбулаторных условиях он используется для лечения инфекций кожи и мягких тканей.

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефаклор, цефокси-тин и др.) несколько уступают препаратам I поколения по активности в отношении грамположительных кокков, но более активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Цефуроксим превосходит цефаклор по активности в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp., некоторых грамотрицательных микроорганизмов (_Moraxella catarrhalis, Haemophilus spp., Neisseria). К препаратам

II поколения также проявляют чувствительность Е. coli, Salmonella spp., Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus. Микроорганизмы, продуцирующие бета-лактамазы широкого спектра, сохраняют чувствительность в большей степени к це-фуроксиму.

Натриевую соль цефуроксима применяют внутривенно и внутримышечно для лечения тяжелой внебольничной пневмонии, поражений кожи и мягких тканей, инфекций мочевыводящих путей и для предоперационной профилактики в хирургии. Цефуроксим аксе-тил и цефаклор применяют внутрь при заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей, внебольничных инфекциях кожи и мягких тканей легкой и средней тяжести.

При воспалении оболочек мозга цефуроксим (натриевая соль) умеренно проходит через гематоэнцефалический барьер. Он является единственным цефалоспорином, который выпускается в лекарственных формах для перорального (аксетил) и парентерального введения (натриевая соль).

Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефтизоксим) проявляют высокую устойчивость к бе-та-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. Отдельные препараты имеют особенности спектра активности. Так, базовые антибиотики III поколения — цефотаксим и цефтриаксон проявляют высокую активность в отношении Streptococcus spp., S. aureus, несколько меньшую — в отношении коагулазонегативных стафилококков. Они активны в отношении менингококков, гонококков, Н. influenzae и М. catarrhalis, практически всех представителей семейства Enter obacteriaceae.

К особенностям спектра действия цефтазидима и цефоперазона относится выраженная активность в отношении Р. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов. В то же время они существенно уступают цефотаксиму и цефтриаксону по активности в отношении стрептококков, проявляют высокую чувствительность к гидролизу БЛРС.

Цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и создают терапевтические концентрации в ликворе.

Цефотаксим и цефтриаксон широко используются для лечения внебольничных и нозокомиальных инфекций разной локализации как в виде монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками других групп. Цефтазидим и цефоперазон показаны для лечения тяжелых инфекций, возбудителями которых являются (или подразумеваются) Р. aeruginosa и другие неферментирующие бактерии. Цефалоспорины III поколения для перорального применения используют при лечении инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, в том числе у молодняка, беременных и кормящих животных.

Цефалоспорины IV поколения (цефепим) близки к цефалоспоринам III поколения, но лучше проникают через цитоплазматическую мембрану грамотрицательных бактерий и обладают высокой устойчивостью к гидролизу хромосомными бета-лактамазами класса С. В результате они могут проявлять активность в отношении Р. aeruginosa и неферментирующих грамотрицательных бактерий, резистентных к цефтазидиму. Цефепим также активен в отношении микроорганизмов — гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз класса С, например Ent erob act er spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii и др. Препарат показан для лечения тяжелых заболеваний разной локализации, вызванных полирезистентной микрофлорой, а также инфекций на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Карбапенемы. и моно б актами. Карбапенемы обладают очень широким спектром антибактериальной активности и высокой устойчивостью к бактериальным бета-лактамазам. Они высокоэффективны при монотерапии полимикробных, в том числе аэробно-анаэробных инфекций. Карбапенемы применяют при тяжелых внебольничных и нозокомиальных поражениях различной локализации преимущественно в качестве препаратов резерва. Однако при угрожающих жизни болезнях они могут назначаться как препараты первого ряда для эмпирической терапии.

Меропенем и имипенем/циластатин близки по спектру действия и фармакокинетическим характеристикам. Имипенем в связи с нейротоксическими свойствами не разрешен для лечения менингита. При инфекциях другой локализации он обладает одинаковыми с меропенемом показаниями к применению и, кроме того, по стоимости лечения имеет существенное преимущество перед меропенемом.

Монобактамы представлены азтреонамом. Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется в качестве препарата резерва для лечения поражений, вызванных аэробной грамотрицательной флорой, в том числе микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae и Р. aeruginosa, включая штаммы, устойчивые к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам. При эмпирической терапии тяжелых заболеваний, учитывая узкий спектр действия азтреонама, его назначают в комбинации с препаратами, активными в отношении грамположительных кокков и анаэробов.

Гликопептиды.

Химическое строение. Представляют собой гликозилированные циклические или полициклические нерибосомные пептиды (рис. 14.2).

Механизм действия. Бактерицидное действие. Механизм антибактериального действия гликопептидов связан с их способностью блокировать образование пептидогликана клеточной стенки бактерий, угнетать синтез РНК в клетках возбудителей. Остановка синтеза клеточной стенки приводит к гибели клетки.

Примеры представителей. Ванкомицин — резервный антибиотик для использования в медицине. В ветеринарии практически не применяется. В России для животных не зарегистрирован. Авопарцин — ранее активно использовался в некоторых странах в качестве стимулятора роста, пока не появились сведения, что его использование приводит к росту устойчивости бактерий к ванкомицину. В России для животных не зарегистрирован.

Рис. 14.2. Структура гликопептидного антибиотика ванкомицина

Продуценты. Различные виды актиномицетов, такие как Strepto-myces orientalis (ванкомицин), Nocardia actinoides (актиноидин).

Спектр активности. Обладают относительно узким спектром действия на грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы: стафилококки (в том числе метициллинрезистентные), стрептококки, пневмококки, энтерококки, пептострептококки, листерии, коринебактерии, клостридии. На энтерококки, некоторые стрептококки и коагулазонегативные стафилококки действуют бактериостатически.

Препараты, нарушающие функции цитоплазматической мембраны.

Полимиксины.

Химическое строение. Сложные органические соединения, основой которых является полипептид (рис. 14.3).

Рис. 143. Структура некоторых полимиксинов. Полимиксин В (R=H — полимиксин В1, R=CH3 — полимиксин В2)

Механизм действия. На микробную клетку полимиксины действуют бактерицидно. Подобно катионным детергентам они нарушают осмотическую целостность клеточных мембран путем взаимодействия с липополисахаридами и фосфолипидами наружной мембраны. Они конкурентно вытесняют двухвалентные катионы (кальций и магний) из фосфатных групп мембранных липидов. Нарушение клеточных барьеров приводит к выведению внутриклеточных компонентов клетки и ее гибели.

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрированы полимиксин В и колистин. Последний относится к резервным для медицины антибиотикам, поэтому его использование в ветеринарии следует минимизировать.

Продуцент — Bacillus polymyxa.

Спектр активности. Антибиотики этой группы проявляют активность главным образом в отношении грамотрицательных бактерий: действуют на синегнойную палочку, кишечную палочку, сальмонеллы, пастереллы, расположенные вне клеток и находящиеся как в стадии размножения, так и в стадии покоя. К полимиксинам резистентны кокки, микобактерии, протей.

Примеры ветеринарного применения. Крупный рогатый скот: ко-либактериоз и сальмонеллез у телят, маститы. Свиньи: колибакте-риоз новорожденных поросят. Лошади: бактериальный кератит или метрит, вызываемый клебсиеллой. Кошки и собаки: бактериальный кератит, наружный отит, инфекции кожи.

В обычно применяемых дозах антибиотики этой группы оказывают бактериостатическое действие; бактерицидное действие наблюдают только в высоких концентрациях. Полимиксины довольно токсичны (нефротоксичность) и применяются в основном местно, из ЖКТ не всасываются. Нежелательно сочетать с аминогликозидами, ванкомицином, амфотерицином В.

Ингибиторы синтеза белка.

Аминогликозиды.

Химическое строение. Характеризуются наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом (рис. 14.4).

Рис. 14.4. Структура аминогликозидного антибиотика стрептомицина

Механизм действия. Бактерицидные антибиотики. Попадая внутрь клетки, аминогликозиды связываются с 30S субъединицей рибосомы, что приводит к ошибке в считывании генетического кода. В результате происходит нарушении синтеза белка бактериальной клеткой.

Устойчивость к аминогликозидам развивается за счет их ферментативной инактивации, изменения структуры мишени и нарушении проникновения препаратов в клетку.

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрирован ряд аминогликозидов, включая гентамицин, апрамицин, неомицин, канамицин, стрептомицин, дигидростепто-мицин, спектиномицин.

Продуценты — Streptomyces spp., Microsmonospora spp. Бывают по-лусинтетические.

Спектр активности. Широкий спектр, но неэффективны по отношению к анаэробным бактериям.

Примеры применения в ветеринарии. Из-за токсичности (нефро-и ототоксичность) применение аминогликозидов ограничено тяжелыми инфекциями. Наиболее токсичные антибиотики из этого класса используют перорально или наружно против инфекций, вызываемых семейством Enterobacteriaceae. Менее токсичные аминогликозиды подходят для парентерального применения при тяжелом сепсисе, вызываемом грамотрицательными анаэробами, для лечения маститов.

Группы аминогликозидов. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, неомицин и канамицин) в настоящее время имеют ограниченное применение. Стрептомицин используют в качестве противотуберкулезного средства и для лечения инфекционного эндокардита. Он также является препаратом выбора для лечения бактериальных зоонозов: чумы, туляремии, бруцеллеза. Канамицин применяют парентерально как резервный противотуберкулезный препарат и внутрь для деконтаминации кишечника (в сочетании с эритромицином и полимиксином) перед хирургическими вмешательствами на толстой кишке или для лечения печеночной энцефалопатии. Неомицин в связи с высокой токсичностью используют местно и внутрь по тем же показаниям, что и канамицин.

Период полувыведения всех аминогликозидов при парентеральном введении составляет: у взрослых — 2—4 ч, у молодняка — 2,5— 4 ч, у новорожденных — 5—8 ч.

Амино гликозиды II поколения — гентамицин; III поколения — си-зомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин. Для аминогликозидов II и III поколений характерна дозозависимая бактерицидная активность по отношению к микроорганизмам семейства Enterobacteriaceae и неферментирующих грамотрицательных бактерий (Р. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Они активны в отношении стафилококков (кроме метициллинрезистентных штаммов), не действуют на стрептококки и энтерококки (за исключением гентамицина).

Аминогликозиды II поколения в основном используют в составе комбинированной терапии (с бета-лактамами, гликопептидами, ан-тианаэробными препаратами) для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями.

Аминогликозиды обладают специфической ото- и нефротоксичностью, а также способностью угнетать дыхание вплоть до развития мышечной блокады. Нежелательные реакции во многих случаях можно предупредить путем тщательного расчета дозы с учетом массы тела и факторов риска (в первую очередь, нарушение функции почек), снижением доз или увеличением интервалов между дозами, сокращением продолжительности курсов лечения, однократным введением полной суточной дозы. В большинстве случаев необходимо также проведение терапевтического лекарственного мониторинга.

Амфениколы.

Химическое строение. Имеют фенилпропаноидную структуру (рис. 14.5).

Механизм действия. Действие, как правило, бактериостатическое. Связываются с 50S субъединицей бактериальной хромосомы, ингибируя пептидил трансферазу. Это приводит к нарушению транспорта аминокислот к растущим пептидным цепям, что ингибирует синтез белков.

он он

0“ о

Рис. 14.5. Структура хлорамфеникола

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрированы хлорамфеникол и флорфеникол. Во многих странах мира хлорамфеникол не допускается для применения продуктивным животным из-за риска для здоровья человека от наличия его остатков в продукции (риск возникновения апластической анемии).

Спектр действия. Широкий. Хлорамфеникол эффективен в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов: эшерихий, сальмонелл, пастерелл, стафилококков, стрептококков, протея. Активен против грамотрицательных анаэробов, неэффективен в отношении клостридий, синегнойной палочки, кислотоустойчивых бактерий.

Примеры примененения в ветеринарии. У домашних животных хлорамфеникол может быть использован против некоторых анаэробных инфекций, таких, как глазные инфекции, простатит, отит внутренний/среднего уха и сальмонеллез. Хлорамфеникол вызывает угнетение работы костного мозга и может негативно повлиять на выработку антител, если его дают перед вакцинацией. У кошек и собак в ответ на хлорамфеникол отмечают анафилактический шок и рвоту, при этом кошки больше подвержены побочным эффектам.

Длительное применение левомицетина может существенно изменить состав кишечной микрофлоры и привести к развитию дисбактериоза. Антибиотик противопоказан при заболеваниях почек, при грибковых поражениях, во время беременности, а также при повышенной чувствительности к нему животных.

Тетрациклины.

Химическое строение. В основе молекулы тетрациклиновых антибиотиков четыре сопряженных тетрациклиновых кольца (гидронафтаценовое соединение, состоящее из четырех конденсированных циклических шестичленных колец) (рис. 14.6).

Рис. 14.6. Структура тетрациклина

Механизм действия. Бактериостатичское действие. При попадании молекул тетрациклинов в клетку, они обратимо связываются с рецепторами на поверхности 30S рибосомальной субъединицы бактерий, препятствуя прикреплению аминоацил-тРНК к комплексу РНК с рибосомой. Это препятствует добавлению аминокислот к растущей пептидной цепи, ингибируя синтез белка.

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрированы тетрациклин, хлортетрациклин, доксици-лин и окситетрациклин.

Продуценты — стрептомицеты. Бывают полусинтетические.

Спектр активности. Широкий спектр. Активны в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий и других микроорганизмов: кокков, клостридий, кишечной палочки, пастерелл, трепонем, амеб, бактероидов, микоплазм, риккетсий, хламидий, бруцелл. Неэффективны по отношению к протею и синегнойной палочке. Их активность против грамположительных бактерий, как правило, выше, чем против грамотрицательных, хотя она может варьироваться в пределах одного и того же вида. Все тетрациклины имеют одинаковый спектр активности.

Примеры применения в ветеринарии. Тетрациклины активно используют для лечения боррелиоза, хламидиоза, эрлихиоза, лептоспироза, листериоза, риккетсиоза и туляремии. Перекрестная устойчивость к ним микроорганизмов характерна также для всей группы (кроме микоциклина).

Макролиды.

Химическое строение. Состоят из макроцилического лактонного (макролидного) кольца, к которому могут быть прикреплены один дезоксисахар или несколько дезоксисахаров. Кольцо обычно 14-, 15- или 16-членное (рис. 14.7).

Рис. 14.7. Структура макролидного антибиотика эритромицина. В левой верхней части — макролидное кольцо (циклический эфир)

Механизм действия. Бактериостатическое действие. Макролиды обратимо связываются с 50S субъединицей бактериальной рибосомы и ингибируют процессы транспептидации и транслокации, что приводит к отсоединению от рисобосы незрелых и неполных полипептидных цепей. Устойчивость к макролидам может быть обусловлена модификацией мишени, эффлюксом и ферментативной инактивацией антибиотиков.

В общем случае антибиотики бактериостатические, но при высоких концентрациях и для некоторых особенно чувствительных патогенов могут быть и бактерицидными.

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрирован ряд макродидов, включая: эритромицин, ти-лозин, тилвалозин, тилмикозин, тулатромицин, спирамицин.

Продуценты: Saccharopolyspora erythaea (эритромицин); Streptomyces fradiae (тилозин). Некоторые представители полусин-тетические (тилмикозин, тулатромицин)

Спектр активности. Узкий. Преимущественно активны в отношении грамположительных кокков (кроме энтерококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, кампило-бактеры). Умеренно действуют на анаэробов (кроме В. fragilis). Кларитромицин превосходит другие макролиды в отношении атипичных микобактерий (М. avium и др.). Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum).

Примеры использования в ветеринарии. Эритромицин — препарат выбор против Campylobacter jejuni. Может являться альтернативой пенициллинам у животных с аллергией на него и препаратом второй линии при анаэробных инфекциях. Тилозин и спирамицин — против инфекций, вызываемых микоплазмами. Тилмикозин — против бактерий из родов Mannheimia, Actinobaciullus, Pasteurella, Mycoplasma.

Комбинированное применение макролидов возможно с бета-лактамами, фторхинолонами, аминогликозидами, рифампицином. Нежелательно сочетание с линкозамидами, хлорамфениколом.

Парентеральное использование тилозина у лошадей может приводить к смертельным случаям, а пероральное применение не имеет показаний и может приводить к энтероколитам.

У свиней к смертельным случаям может приводить парентеральное введение тилмикозина, препарат также не рекомендуется применять для коз из-за токсичности.

В случае резистентности микроорганизмов к макролидным антибиотикам она, как правило, является перекрестной ко всем препаратам данного класса.

Линкозамиды.

Химическое строение. Линкозамиды состоят из пирролидинового кольца, соединенного амидной связью с метилтио-линкозамидной группой (рис. 14.8).

Рис. 14.8. Структура линкомицина

Механизм действия. Ингибирование синтеза белка. Механизм действия линкозамидов заключается в обратимом связывании с пептидил-трансферазным центром 50S (23S) субъединицы рибосом и в ингибировании сборки белковой молекулы. В отношении большинства микроорганизмов линкозамиды обладают бактериостатическим действием, однако в зависимости от концентрации могут оказывать бактерицидное действие на некоторые микроорганизмы, включая стафилококки, стрептококки и анаэробы.

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрированы линкомицин и клиндамицин.

Продуцент — Streptomyces lincolnensis subsp. lincolnensis.

Спектр активности. Средний спектр. Активны в отношении главным образом грамположительных бактерий, многих анаэробных бактерий и некоторых микоплазм, в том числе в отношении стафилококков (кроме метициллинрезистентных), стрептококков, пневмококков и неспорообразующих анаэробов — пептококков, пептострептококков, фузобактерий, бактероидов. Клиндамицин обладает умеренной антипротозойной активностью в отношении токсоплазм, пневмоцист.

Примеры применения в ветеринарии. Общий случай: клиндамицин очень эффективен против анаэробов. Свиньи: линкомицин активно используется для профилактики и лечения дизентерии и иногда — микоплазмозов. Крупный рогатый скот: интерцистер-нально для лечения маститов (пирлимицин). Лошади: не следует использовать для лошадей из-за свойства вызывать смертельный энтероколит. Кошки и собаки: для лечения инфекций, вызванных грамположительными кокками и анаэробами. Птица: для борьбы с микоплазмозом (обычно в комбинации со спектиномицином) и некротическим энтеритом.

Линкозамиды применяются преимущественно в качестве препаратов второго ряда при инфекциях, вызванных грамположительными кокками и неспорообразующей анаэробной флорой. К ним довольно быстро развивается резистентность, особенно у стафилококков. Резистентность носит перекрестный характер в группе, а иногда — и с макролидами.

Линкозамиды, особенно клиндамицин, относятся к антибиотикам, при применении которых наиболее часто развивается псевдомембранозный колит. Кроме того, возможны нейтропения, тромбоцитопения, аллергическая реакция.

Комбинированное применение линкозамидов возможно с азтре-онамом, бензилпенициллином, аминогликозидами, рифампицином, антисинегнойными цефалоспоринами, фторхинолонами. Однако нужно учитывать то, что при совместном применении с аминогликозидами возможно развитие энтерококковой и клостридиальной суперинфекции. Нежелательно применять с макролидами и хлорамфениколом.

Стрептограмины.

Химическое строение. Делятся на две группы: группа А — 23-членное ненасыщенное кольцо с лактонными и пептидными связями; группа В — депсипептиды. Например, антибиотик вирджиниами-цин — это смесь виджиниамицина S1 (из группы В) и виджиниами-цина Ml (из группы А) (рис. 14.9).

Рис. 14.9. Структура вирджиниамицина S1

Механизм действия. Ингибирование синтеза белков. Стрептограмины необратимо связываются с 50S субъединицей рибосомы. Стрептограмины группы А препятствуют образованию пептидных связей в процессе удлинения цепи, а стрептограмины группы В приводят к отсоединению незавершённой пептидной цепи от 50S субъединицы.

Группа А или группа В оказывают бактериостатический эффект; группа А плюс группа В — бактерицидный эффект.

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрирован вирджиниамицин.

Продуцент — Streptomyes virginiae.

Спектр активности. Узкий, в основном грамположительные бактерии.

Примеры применения в ветеринарии. Ранее активно использовался в качестве стимулятора роста, иногда — для профилактики ламинита у лошадей.

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.

Фторхинолоны.

Химическое строение. Имеют в основе бициклическую структуру, схожую с соединением 4-хинолоном. Синтезированы человеком, неприродного происхождения (рис. 14.10).

Механизм действия. Бактерицидное действие. Фторхинолоны связываются с комплексом ДНК-ДНК-гиразы и нарушают процесс, который приводит к сверхспирализации ДНК. В результате дефектной сверхспирализации бактерии теряют способность выживать и размножаться.

Рис. 14.10. Структура фторхинолонового антибактериального средства ципрофлоксацина

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрирован ряд фторхинолонов, включая энрофлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, марбофлоксацин.

Спектр активности. 3-е поколение фторхинолонов — широкий спектр активности, остальные — узкий.

Примеры использования в ветеринарии. Жвачные — острые заболевания дыхательных путей, инфекции, вызываемые кишечной палочкой, сальмонеллой, микоплазмами, мастит, метрит, коньюк-тивит. Свиньи — лечение инфекций, вызываемых Mycoplasma hyopneumoniae, Actinobacillus pleuropneumoniae, E. coli и Pasteurella multocida. He следует применять с кормами, поскольку остатки загрязняют окружающую среду. Лошади — для инфекций, устойчивых к препаратам первой линии, не рекомендуется для молодняка (может приводить к эрозии хрящей). Кошки и собаки — простатит, мастит, ринит, пиодермия, отит, инфекции ран, перитонит, остеомиелит, инфекции мягких тканей. Не рекомендуется для животных моложе 8 месяцев (или 18 месяцев для крупных собак) во избежание повреждения суставов.

Группы. Препараты класса хинолонов можно разделить на четыре поколения:

• • I поколение (нефторированные) — налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипелидиновая кислота;
• • II поколение (фторхинолоны): ципрофлоксацин, энрофлоксацин (для инъекций), офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин;
• • III поколение (фторхинолоны) — левофлоксацин;
• • IV поколение (фторхинолоны) — моксифлоксацин.

Однако некоторые исследователи считают такое разделение недостаточно обоснованным и предлагают несколько иную классификацию (табл. 14.1 [17]).

Классификация хинолонов

Таблица 14.1

Клиническое применение нефторированных хинолонов ограничивается лечением инфекций мочевыводящих путей и кишечника (как правило, в качестве препаратов второго ряда), что обусловлено их узким спектром активности, особенностями фармакокинетики и быстрым развитием к ним резистентности, носящей перекрестный характер в пределах всего класса.

Фторированные хинолоны отличаются широким спектром антимикробного действия, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для внутривенного введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью последних позволяет проводить ступенчатую терапию препаратом однородной группы. Фторхинолоны активны по отношению к большинству штаммов грамотрицательных и ряда грамположительных аэробных бактерий, в том числе Е. coll, Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Listeria spp., Staphylococcus spp. (кроме MRSA). К фторхинолонам умеренно чувствительны стрептококки (в том числе пневмококки), внутриклеточные возбудители (Chlamydia spp., Mycoplasma spp.), быстрорастущие атипичные микобактерии.

Фторхинолоны (за исключением норфлоксацина) имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Препараты II поколения применяют при внебольничных и нозокомиальных инфекциях разной локализации, препараты III и IV поколений — при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей.

Назначать фторхинолоны молодняку следует с осторожностью.

Наиболее распространенными побочными реакциями хинолонов являются расстройства со стороны ЖКТ. Кроме того, могут быть аллергические реакции, фототоксические реакции, нарушения со стороны ЦНС, включая судороги.

Что касается устойчивости к фторхинолонам, то у грамотрицательных бактерий в подавляющем большинстве случаев выявляется перекрестная резистентность между пефлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином, ломефлоксацином, левофлоксацином, спарфлок-сацином, гатифлоксацином и моксифлоксацином. Некоторые уропа-тогенные энтеробактерии могут быть устойчивыми к норфлоксацину, но сохранять чувствительность к другим фторхинолонам.

У грамположительных бактерий закономерности перекрестной устойчивости между фторхинолонами несколько иные. Штаммы, устойчивые к ципрофлоксацину и офлоксацину, как правило, сохраняют чувствительность к «антипневмококковым» препаратам.

Применение фторхинолонов возможно с аминогликозидами, пенициллинами, цефалоспоринами, ванкомицином, клиндамицином, метронидазолом, эритромицином. Антагонистический эффект наблюдается при совместном применении с тетрациклинами и хлорамфениколом.

Рифамицины.

Химическое строение. Относятся к группе ансамицинов, которые характеризуются ароматическими группами, соединенными алифатическими цепями (рис. 14.11).

Рис. 14.11. Структура рифампицина

Механизм действия. Бактерицидное действие. Ингибируют ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Клетки полимеразы млекопитающих менее чувствительны к действию антибиотиков. Возникновение резистентности к рифамицинам связано с мутационными изменениями в РНК-полимеразе.

Представители — рифампицин, рифабутин, рифапентин. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрирован рифампицин.

Продуцент —Amycolaptosis mediterrainei.

Спектр активности. Широкий, также обладают противовирусным и противогрибковым действием.

Основное клиническое значение рифампицина заключается в действии на М. tuberculosis, множественнорезистентные грамполо-жительные кокки. Относится к противотуберкулезным препаратам I ряда. Применяется для санации носителей, лечения стафилококковых инфекций, вызванных коагулазонегативными стафилококками (в сочетании с аминогликозидами, фузидином, ванкомицином, фторхинолонами), при атипичных микобактериозах (в сочетании с этамбутолом), бруцеллезе (в сочетании со стрептомицином и ко-тримоксазолом, последовательно). Наиболее частыми побочными реакциями являются гепатотоксические. Обладает высоким потенциалом клинически значимых взаимодействий со многими лекарственными средствами. Одним из основных недостатков рифампицина является быстрое развитие резистентности, поэтому использование рифампицина в ветеринарии следует минимизировать.

Ингибиторы метаболических процессов.

Сульфаниламиды.

Химическое строение. Характеризуются наличием сульфаниламидной группы. Синтезированы, неприродного происхождения (рис. 14.12).

Рис. 14.12. Общая структура сульфаниламидов

Механизм действия. Бактериостатическое действие. Избирательно подавляют синтез дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот. Последняя необходима для синтеза ДНК и РНК. Для синтеза дигидрофолиевой кислоты микроорганизмы утилизируют параами-нобензойную кислоту (ПАБК), которая при взаимодействии с ди-гидроптероиновой кислотой образует дигидрофолиевую кислоту. Сульфаниламиды ингибируют активность дигидроптероатсинтета-зы (синтетазы дигидрофолиевой кислоты) — фермента, который катализирует этот процесс. Благодаря структурному сходству (общий парааминобензойный фрагмент в молекуле) сульфаниламиды избирательно конкурируют с ПАБК. Клетка начинает утилизировать сульфаниламиды вместо ПАБК, в результате чего нарушается синтез дигидрофолиевой кислоты и подавляется синтез тетрагидрофолиевой кислоты.

Представители. В России для животных, в том числе продуктивных, зарегистрированы: сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфаметоксазол, сульфадимидин, сульфаметоксипиридазин, сульфа-монометоксин, сульфафуразол, стрептоцид. Зарегистрирован ряд препаратов сульфаниламидов в комбинации с триметопримом (диаминопиримидины) .

Спектр активности. Широкий. Спектр активности включает грамположительные (стрептококки, стафилококки) и грамотрица-тельные микроорганизмы (энтеробактерии) и грибы. Они активны также по отношению к некоторым хламидиям, простейшим (кокци-диям, токсоплазмам), а также актиномицетам.

Проявляют синергические свойства (становясь бактерицидными) в комбинации с диаминопиримидинами (триметоприм).

Диаминопиримидины (триметоприм).

Химическое строение. Молекула триметоприма состоит из 2,4-ди-аминопиримидина и триметоксибензильной группы, соединенных метиленовым мостиком (рис. 14.13).

Рис. 14.13. Структура триметоприма

Механизм действия. Бактериостатический эффект. Диаминопиримидины избирательно ингибируют в микробной клетке фермент редуктазу дигидрофолиевой кислоты (дигидрофолатредуктазу), который катализирует процесс биосинтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Снижение биосинтеза тетрагидрофолиевой кислоты ограничивает в дальнейшем синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и обеспечивает только бактериостатический эффект.

Представители — адитоприм, баквилоприм, орметоприм, триметоприм. В России для животных зарегистрирован триметоприм. Зарегистрирован ряд препаратов триметоприма в комбинации с сульфаниламидами.

Спектр активности. Широкий. Воздействует на многие грамо-трицательные и грамположительные бактерии. Проявляют синергические свойства (становясь бактерицидными) в комбинации с сульфаниламидами.

Прочие группы антимикробных препаратов.

Производные нитроимидазола (метронидазол). Проявляют селективный эффект в отношении простейших и облигатных анаэробов (споро- и неспорообразующих). В основе механизма действия — множественные нарушения структуры ДНК микроорганизмов.

Нитрофураны. Уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков и имеют значение, главным образом, для лечения острых неосложненных инфекций мочевыводящих путей (нитрофурантоин, фуразидин) и кишечных инфекций (фуразоли-дон) в амбулаторной практике. Потенциально токсичны, могут нарушать функции ЖКТ, печени, нервной системы, вызывать реакции гиперчувствительности, пневмонию, гематологические реакции.

Во многих странах данные нитрофураны и нитроимидазолы для продуктивных животных не зарегистрированы: обладая канцерогенными свойствами, их остатки и метаболиты в продуктах питания несут риск для здоровья населения. В России наличие их остатков в продуктах питания не допускается на уровне чувствительности методов определения.

Грамицидины. Это полипептиды, продуцируемые В. brevis. Вызывают нарушение целостности цитоплазматической мембраны. Ограниченно применяют при инфекциях, вызванных грамположи-тельными кокками и бациллами.

Противогрибковые антибиотики.

Азолы. Являются наиболее многочисленной группой синтетических антимикотиков, включающей лекарственные средства для системного и местного применения. К ним относятся флуконазол, вориконазол, интраконазол, кетоконазол. Механизм действия заключается в ингибиции фермента, катализирующего превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны; при этом создается преимущественно фунги-статический эффект. Лекарственные средства для местного применения могут создавать высокие локальные концентрации, действуя фунгицидно в отношении некоторых грибов.

Системные азолы активны по отношению к большинству основных возбудителей поверхностных и глубоких микозов. Азолы, используемые местно, проявляют активность преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов.

Флуконазол показан для лечения кандидозов, дерматомикозов, а также при эмпирической противогрибковой терапии и профилактике глубоких микозов. Вориконазол применяется при аспергиллезе, кандидозе, фузариозе и для эмпирической противогрибковой терапии. Интраконазол используется для лечения дерматомикозов (средство выбора), кандидозов, аспергиллеза и криптококкоза. Кетоконазол применяется при поверхностном кандидозе и дерматомикозах, однако ввиду довольно высокой токсичности и нестабильной биодоступности утрачивает свое значение после введения в практику флуконазола.

Полиеновые антибиотики. Эта группа препаратов включает нистатин, леворин, амфотерицин В. Используются как противогрибковые препараты. Амфотерицин В применяется для лечения глубоких микозов, но препарат очень токсичен.

Механизм действия — связывание эргостерола цитоплазматической мембраны с последующим выходом низкомолекулярных соединений из клетки.

Другие противогрибковые антибиотики. Гризеофульвин активен по отношению ко многим грибам-дерматофитам. Неэффективен в отношении дрожжей, дрожжеподобных и плесневых грибов.

Устойчивость микробов к химиопрепаратам. У бактерий известны следующие биохимические механизмы устойчивости к антибиотикам: модификация мишени действия, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического «шунта» (т. е. формирование «обходного» метаболического пути вместо пути, блокированного связыванием антибиотика с мишенью).

Антибиотикорезистентность может быть природной и приобретенной.

Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости клеточной стенки. Также природная устойчивость может быть обусловлена ферментативной инактивацией и эффлюксом антибиотика, образованием микроорганизмом биопленок. Природная антибиотикорезистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов. Клиническое применение антибиотика в этом случае не имеет смысла.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: мутацией или приобретением клеткой новых генов из подвижных генетических элементов — плазмид, транспозонов, инте-гронов, геномных островков и др.

Также в последние годы выделяют и изучают адаптивную устойчивость, которая представляет собой обратимую устойчивость, демонстрируемую бактериями в присутствии сублетальных концентраций антибиотиков или последовательно увеличивающихся их концентраций. В отсутствие воздействия антибиотика фенотип возвращается в исходное, чувствительное состояние. Возникновение адаптивной устойчивости объясняют эпигенетическими механизмами (изменением активности генов, не затрагивающих последовательности ДНК), гетерогенностью микробной популяции, высокой скоростью мутаций, активацией эффлюкса и образованием биопленок [11, 17].

Приобретенную устойчивость удобно делить на микробиологическую и клиническую. Микробиологическая устойчивость характеризует отличие в чувствительности к антимикробным средствам у части популяции, несущей гены устойчивости, от части популяции «дикого типа», не имеющей генов устойчивости. При этом, даже имея экспрессирующиеся гены устойчивости, микроорганизм может сохранять чувствительность к терапевтическому воздействию антимикробных средств, поскольку устойчивости может быть недостаточно для противостояния тем высоким концентрациям препаратов, которые применяются для лечения, т. е. инфекцию, вызываемую микроорганизмом, обладающим «микробиологической» устойчивостью, можно будет вылечить антибиотиком в обычной дозировке.

Клиническая устойчивость характеризует устойчивость микроорганизма к терапевтическому воздействию антимикробного средства. При этом из-за различных режимов терапевтического воздействия (дозировки, продолжительности, способе введения и т. д.) могут значительно различаться и критерии наличия клинической устойчивости. Например, в одной стране изолят может быть признан клинически устойчивым, в другой — чувствительным.

Почти всегда селекция устойчивых микроорганизмов происходит по дарвиновской модели в соответствии с концепцией «окна селекции мутаций», т. е. для отбора устойчивых бактерий. Концентрация воздействующего антибиотика для этого должна находиться в определенном диапазоне (традиционно рассматривают диапазон от МПК чувствительной части популяции до МПК устойчивой части).

Слишком низкие концентрации не будут подавлять ни устойчивые, ни чувствительные клетки, и никакой селекции не произойдет. Слишком высокие концентрации, наоборот, будут подавлять даже клетки с механизмами устойчивости, и они опять не получат никакого преимущества.

Однако ряд недавно проведенных исследований убедительно показал, что фактором возникновения и распространения устойчивых бактерий могут и быть концентрации антибиотиков значительно ниже МПК. Это может происходить за счет накопления в популяции уже существующих мутантов со свойством антибиотикорезистент-ности. Такая возможность была экспериментально показана для концентраций тетрациклинов в 100 раз ниже МПК и концентраций фторхинолонов в 230 раз ниже МПК. Также концентрации антибиотиков ниже МПК могут создавать устойчивость в популяции de novo

(экспериментально показано для концентраций в 10 раз ниже МПК) и являться факторами генетической и фенотипической вариабельности, увеличивая скорость адаптивной эволюции, в том числе и развитие антибиотикорезистентности.

Протоколы определения чувствительности бактерий к антимикробным средствам. Методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам делятся на две группы: диффузионные и методы разведения. В первом случае измеряют диаметр зоны подавления роста бактерий антибиотиком, во втором — МПК. Для того чтобы определить, является ли исследуемый штамм устойчивым, используют критерии интерпретации, т. е. сравнивают значения МПК и диаметров зон подавления с табличными, которые называют пограничными значениями, или точками отсечения. Для определения микробиологической устойчивости использую микробиологические (синоним — «эпидемиологические») точки отсечения, для определения клинческой устойчивости — клинические.

В международной практике используется ряд систем протоколов для определения чувствительности бактерий к антимикробным средствам.

Наиболее авторитетны и часто применяемы в международной практике две системы протоколов. Первая — система Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST). Комитет EUCAST организован на базе Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease — ESMID). Вторая — Института клинических и лабораторных стандартов США (Clinical and Laboratory Standards Institute — CLSI).

Как EUCAST, так и CLSI регулярно обновляют свои таблицы с пограничными значениями. Так, EUCAST делает это ежегодно, и на официальном сайте комитета доступны как последняя, так и более ранние версии клинических точек отсечения.

Перевод на русский язык протоколов и таблиц с клиническими критериями интерпретации EUCAST доступны на официальном сайте МАКМАХ — Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии.

Также существуют международные стандарты ISO по определению чувствительности бактерий к антимикробным средствам: ISO 20776-1 и ISO 20776-2. Методики EUCAST согласуются с указанными стандартами ISO.

Основа протоколов EUCAST, CLSI и ISO — одни и те же методы серийных разведений и диск-диффузии (протоколы, по сути, взаимозаменяемы). Таким образом, для ряда наиболее значимых зоонозных бактерий (в том числе Salmonella spp., Е. coli, Enterococcus spp.,

Campylobacter spp.) допустимо использование протоколов от одного метода и критериев интерпретации от другого.

Однако существуют и различия. Например, для некоторых микроорганизмов, в том числе с особыми пищевыми потребностями (англ, fastidious — букв, «привередливые»), в частности кампило-бактера, в протоколах CLSI и EUCAST могут быть даны несколько разные составы сред. Также иногда различаются критерии интерпретации для контрольных штаммов микроорганизмов.

Микробиологические пограничные значения определяет главным образом EUCAST, в свободном доступе они присутствуют на официальном сайте организации. База данных также регулярно обновляется.

Клинические пограничные значения EUCAST и CLSI для людей могут значительно различаться и в целом совпадают приблизительно на 80—90 %. Таким образом, они не являются взаимозаменяемыми, и интерпретацию по эти двум системам критериев целесообразно проводить раздельно. Однако если у EUCAST клинические пограничные значения даны только для людей, то благодаря наличию Ветеринарного подкомитета CLSI также выпускает протоколы для ветеринарии с соответствующими клиническими пограничными значениями для разных видов животных.

Все ветеринарные стандарты CLSI доступны в соответствующем разделе официального сайта.

В отличие от EUCAST, все протоколы которого выложены в свободном доступе, большинство стандартов CLSI, включая ветеринарные, находятся в платном доступе. На официальном сайте свободный доступ имеется только к таблице с пограничными клиническими значениями (стандарт VET08).

В Российской Федерации в 2004 г. были выпущены методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890—04 от 04.03.2004).

В 2018 г. вышла в свет последняя версия Клинических рекомендаций по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, подготовленная Научно-исследовательским институтом антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации и рядом других ведущими медицинскими институтам (Клинические рекомендации. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Версия-2018-03).

Методология и критерии интерпретации МПК, представленные в Клинических рекомендациях, аналогичны таковым от EUCAST. Однако в критериях интерпретации существуют небольшие различия: например, добавлены критерии для тетрациклинов для энтеробактерий (сальмонеллы и кишечной палочки); для данной группы бактерий несколько различаются критерии для фторхинолонов.

Рациональное применение антимикробных средств в ветеринарии. Уже в конце 1930-х гг. первая в истории группа антимикробных препаратов — сульфаниламиды стала применяться для продуктивных животных. Вскоре после окончания Второй мировой войны для использования гражданским населением, в том числе и в ветеринарии, стали доступны пенициллин и стрептомицин.

Активное внедрение антимикробных препаратов в сельское хозяйство и ветеринарию в послевоенное время стало причиной революции в лечении многих болезней животных. Ветеринары в то время всерьез опасались за свои доходы. Рекомендуемые дозы антибиотиков определяли эмпирически, и поначалу для одних и тех же инфекций они могли сильно различаться, а в некоторых случаях были совершенно нерациональными. Удивительно, но потребовались десятилетия, прежде чем официально утвержденные дозировки стали определять с применением научного подхода, количественно оценивая взаимодействие препарата на микроорганизмы (фармакокинетика, фармакодинамика, оценка чувствительности и т. д.).

В начале 1950-х гг. антибиотики в животноводстве стали использовать и в качестве стимуляторов роста. Впервые это начали делать в США, когда обнаружили, что отходы грибов — продуцентов антибиотиков приводят к увеличению привесов и повышению эффективности потребления корма у свиней и кур.

В 1960-е гг. ветеринария вслед за медициной столкнулась с проблемой антибиотикорезистентности. Уже тогда группа исследователей из Великобритании показала, что применение антибиотиков в животноводстве, особенно в качестве стимуляторов роста и в субтерапевтических концентрациях, несет серьезный риск заражения устойчивыми зоонозными бактериями для людей. С тех пор, в том числе благодаря развитию методов анализа генов резистентности, была накоплена доказательная база значительного вклада применения антимикробных препаратов в развитие устойчивых инфекций у людей.

В 1970-х — 1980-х гг. остро встала проблема остатков антибиотиков в тканях продуктивных животных. В результате применение наиболее токсичных, в частности канцерогенных препаратов для продуктивных животных стали запрещать (например, нитрофуранов и нитроимидазолов).

В 1990-х гг. — начале XXI в. увеличение резистентности и связанный с этим кризис в медицине привели к ограничению применения антимикробных средств в животноводстве многих стран мира. Этому способствовали данные о том, что снижение применения антибактериальных препаратов у животных приведет к снижению распространения устойчивых бактерий как у животных, так и у людей.

С 2000-х гг. ВОЗ называет антибиотикорезистентность одной из самых серьезных угроз для здоровья животных и человека. Каждый год в мире больше 700 тыс. человек умирает от инфекций, вызванных устойчивыми микробами. Для других пациентов удлиняется время госпитализации. Известный британский экономист, профессор лорд Джим О’Нил прогнозирует, что через 30 лет от устойчивых микробов будет умирать уже 10 млн человек в год. Экономический ущерб исчисляется миллиардами долларов. Колоссальный урон наносится и отрасли животноводства. Только в США экономические потери в животноводстве, связанные с распространением устойчивых к антибактериальным средствам возбудителей болезней животных, составляют около 20 млрд долл, в год.

При этом масштаб проблемы в мире неуклонно растет. По оценкам, урон для жизни и здоровья населения Европы от устойчивых инфекций с 2007 по 2015 г. удвоился. Все чаще обнаруживают муль-тирезистентные и панрезистентные бактерии.

В первую очередь фактором распространения опасных для людей устойчивых патогенов является применение антибиотиков в медицине. Особенно этот процесс ускоряет неправильное применение антимикробных средств, но вклад вносит также и чрезвычайно активное применение антимикробных средств в животноводстве. Например, в США 80 % от общих объемов применения антибиотиков приходится на сельское хозяйство, из них 70 % — на классы антибиотиков, применяемые в медицине. В Европе количество применяемых в животноводстве антибиотиков также превышает таковое для медицины и составляет порядка 75 %. Существуют многочисленные научные данные, подтверждающие, что применение антибактериальных средств в животноводстве является ключевым фактором появления и распространения в животноводческих хозяйствах антибиотикорезистентных бактерий. Устойчивые патогены могут затем заражать людей тремя основными способами: через прямой контакт с животными, через пищевые продукты животного происхождения и через окружающую среду (рис. 75, цв. вклейка [30]).

Нельзя исключать и того, что остатки антибиотиков в продуктах питания животного происхождения могут являться фактором селекции устойчивых бактерий и (или) генов устойчивости в организме человека (рис. 76, цв. вклейка [28]).

Ряд работ показал, что селекция устойчивых форм бактерий происходит и при воздействии антибиотиков на бактерии в концентрациях в сотни раз меньших летальных.

Проведенный по заказу ВОЗ мета-анализ научных исследований выявил 89 исследований с достоверными данными о том, что ограничение объемов применения антимикробных средств в животноводстве приводит к снижению антибиотикорезистентности у бактерий, выделяемых от животных, и четыре работы, показывающие, что отказ от антибиотиков в животноводстве приведет к снижению чувствительности патогенов, выделяемых у людей.

Особенно опасно в отношении развития резистентности использование антибиотиков в сублетальных дозах для стимуляции роста, активно начавшееся с 1950-х гг. Точный механизм этого явления до сих пор не установлен, но добавляемые в небольших количествах в корм антибиотики действительно вызывают увеличение привесов.

Великобритания была первой страной, где в 1960-х гг. поставили вопрос о том, существует ли риск антибиотикорезистентности для людей от применения антибиотиков в животноводстве. Специально созданный комитет ответил на этот вопрос положительно.

Одним из наиболее ярких примером связи ветеринарного использования антибиотиков и медицинской проблемы антибиотикорезистентности является ситуация с колистином. Этот антибиотик, долгое время редко использовавшийся медициной из-за побочной токсичности, в настоящее время относится к резервным препаратам «последней надежды» и применяется для лечения инфекций, вызываемых нечувствительными к другим антибиотикам патогенами. Между тем, с начала 1980-х гг. колистин активно используется в животноводстве, в том числе и в качестве стимулятора роста. Научные исследования говорят о том, что именно ветеринарное применение явилось причиной распространения через плазмиды гена устойчивости к колистину mcr-1, который в настоящее время обнаруживают и у людей. При этом частота распространения гена у отбираемых от животных изолятов бактерий прямо пропорциональна объемам применения колистина.

Антибиотикорезистентные бактерии могут передаваться человеку и от домашних животных, активнее всего исследуется передача от собак и кошек, поскольку для лечения этих животных активно применяют антибиотики. Основные микробиологические риски в данном случае — это стафилококки, энтеробактерии и другие гра-мотрицательные бактерии.

С целью снижения темпов распространения устойчивости в медицине и ветеринарии на международном уровне были разработаны рекомендации по рациональному ветеринарному применению антимикробных средств, которые предполагают запрет на применение антибиотиков в качестве стимуляторов роста, особые условия для применения критически важных для медицины антибиотиков и т. д.

Также рядом стран были разработаны собственные принципы и рекомендации рациональной антибиотикотерапии в ветеринарии.

В разных странах Европы существуют свои правила, регламентирующие использование антибиотиков в животноводстве. Никто пока не оспаривает незаменимости антибактериальных препаратов при лечении острых инфекционных заболеваний, но существует постоянно растущая тенденция к постепенному запрету применения антибиотиков при откорме животных для повышения их продуктивности.

Европейские ученые осуществили детальный экономический просчет эффекта запрета ростовых веществ в пределах ЕС. Они показали, что запрет на использование антибиотиков в качестве кормовых добавок повлечет за собой рост цен на продукцию из свинины до 8,2 %, что повлияет на торговлю в ЕС в сторону снижения экспорта свинины. В секторе свиноводства будет наблюдаться ежегодное уменьшение экономических прибылей. В птицеводстве и в производстве яиц стоимость продукции повысится на 3,4 и 1,2 % соответственно. Потребность в яйцах снизится ненамного, но потери прибылей будут возрастать. Стоимость продуктов из говядины будет увеличена на 6 % при отмене антибиотиков, но спрос будет снижаться незначительно. В секторе молочного животноводства предполагается, что запрет кормовых добавок приведет к повышению стоимости на 4,6 %. В результате этих мер менее эффективные хозяйства обанкротятся, их продукция будет скуплена более эффективными хозяйствами. Несмотря на это, с 2006 г. территория ЕС стала зоной, свободной от кормовых антибиотиков. Согласно сведениям, полученным из стран — «пионеров» данного движения (Швеции, Финляндии и Швейцарии), отмена кормовых антибиотиков в качестве стимуляторов роста животных не сказалась отрицательно на производительности животноводства. Вопреки прогнозам экспертов катастрофического падения продуктивности и снижения прибылей в этом секторе рынка не наблюдается. Однако стоит отметить, что уровень применения антибиотиков для лечения инфекционных заболеваний животных несколько вырос.

В США антибиотики могут быть одобрены к применению непосредственно для лечения, контроля заболеваемости и профилактики, а также для стимуляции роста животных. Ветеринар в этом случае может назначить антибиотик животным, в том числе и путем добавления в корма, на основании соответствующей регламентированной «директивы ветеринара» для стимуляции роста. В США в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) согласно пункту № 213 для фармацевтической промышленности, все антибиотики разделили на три группы:

• 1) только для использования у людей (т. е. только антибиотики, которые применяют только в медицине);
• 2) только для использования у животных (т. е. антибиотики, которые применяют только в ветеринарии);
• 3) общая группа (т. е. антибиотики, которые можно использовать как у людей, так и у животных).

Этот пункт FDA заставляет ветеринарные фармацевтические компании добровольно удалять маркировку с указанием возможного применения препарата для стимуляции роста животных на антибиотиках из общей группы, разрешая подобную маркировку на антибиотиках, возможных к применению только у животных.

В Российской Федерации в соответствии с принципами, принятыми международным сообществом, разработаны собственные «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года», а также «План мероприятий на 2019—2024 годы по реализации Стратегии предупреждения распространения антимикробной ре-зистентностив Российской Федерации на период до 2030 года» (утвержден распоряжением Правительства Российской Федерации-от 30.03.2019 № 604-р).

Стратегия содержит общие положения и принципы противодействия распространения антибиотикорезистентности:

• • увеличение осведомленности населения об опасности антибиотикорезистентности и правильном применении антибиотиков;
• • улучшение обучения медицинских работников и ветеринарных врачей;
• • усиление мер предосторожности (в том числе санитарных) против распространения устойчивых патогенов;
• • внедрение системы глобального мониторинга устойчивости как в медицинской, так и в ветеринарной сферах, создание общей базы данных;
• • изучение механизмов резистентности. Разработка новых антимикробных средств для лечения людей, животных и растений;
• • ужесточение контроля над использованием антимикробных препаратов в медицине и ветеринарии;
• • тесное сотрудничество между различными государственными ведомствами, а также между Россией и другими странами и международными организациями.

План мероприятий по реализации стратегии содержит более конкретные мероприятия, проведение которых позволит реализовать положения Стратегии на практике, в том числе в сфере ветеринарии:

• • «Введение запрета на использование противомикробных препаратов для ветеринарного применения не в лечебных целях». Планируется запрет на применение антибиотиков для рутинной профилактики. В то же время не планируется запрет применения для предотвращения заражения животных от уже заболевших при выявлении инфекционного заболевания в хозяйстве;
• • «Регулирование использования противомикробных препаратов при изготовлении кормов (внесение изменений в Закон Российской Федерации от 14.05.1993 № 4979-1 “О ветеринарии”)».

В частности, планируется лицензирование производителей лечебных кормов и запрет изготовления лекарственных кормов в промышленных масштабах;

• • «Введение административной ответственности за использование в ветеринарии противомикробных препаратов, не включенных в утвержденные в установленном порядке перечни, и за использование в ветеринарии противомикробных препаратов не в лечебных целях»;
• • «Создание условий для повышения уровня профессиональной подготовки специалистов, ответственных за назначение противомикробных препаратов для ветеринарного применения, в том числе разработка, внедрение и совершенствование образовательных программ высшего образования и дополнительных профессиональных программ по специальности “Ветеринария” с включением в них вопросов об антимикробной резистентности и о мерах по ее сдерживанию, а также разработка интерактивных образовательных модулей по вопросам сдерживания распространения антимикробной резистентности для обеспечения профессиональной подготовки специалистов, ответственных за назначение противомикробных препаратов для ветеринарного применения, в рамках реализации Государственной программы развития сельского хозяйства и регулирования рынков сельскохозяйственной продукции, сырья и продовольствия, утвержденной постановлением Правительства Российской Федерации от 14.07 2012 № 717»;
• • «Подготовка предложений по предотвращению незаконного ввоза и использования фармацевтических субстанций и противомикробных препаратов в сельском хозяйстве»;
• • «Разработка и утверждение перечня противомикробных препаратов, используемых в ветеринарии, в том числе для лечения сельскохозяйственных животных, в отношении которых вводятся ограничения использования»;
• • «Определение лекарственных препаратов (средств), в том числе противомикробных, подлежащих рецептурному отпуску в ветеринарии». Ограничение в первую очередь должно коснуться критически значимых для медицины антибиотиков, таких как фторхи-нолоны, цефалоспорины 3—4-го поколений, колистин;
• • «Внедрение системы прослеживаемости обращения противомикробных препаратов с использованием системы мониторинга движения лекарственных препаратов для медицинского применения и федеральной государственной информационной системы в области ветеринарии».

Россельхознадзор активно выполняет «Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года» и национальный план по ее реализации, в том числе и одно из ключевых положений — о мониторинге антибиотикорезистентности.

Данные по устойчивости как патогенных, так и комменсальных бактерий могут быть полезны для разработки протоколов рационального применения антимикробных средств. В 2017—2019 гг. подведомственный Россельхознадзору научно-исследовательский институт ФГБУ «ВГНКИ» провел научно-исследовательскую работу (НИР) «Ветеринарный мониторинг и анализ рисков антибиотикорезистентности зоонозных бактерий». Была исследована устойчивость рекомендованных Всемирной организацией по охране здоровья животных для включения в программы мониторинга бактерий — Salmonella spp., Campylobacter spp., Escherichia coli и Enterococcus spp. — к более чем 50 антимикробным препаратам из 12 различных классов, включая анализ генов резистентности. Более 800 изолятов бактерий было выделено из биоматериала кур, индейки, свиней, коров и северных оленей, пищевой и кормовой продукции. География научно-исследовательской работы охватывает более 20 регионов от Калининградской области до Дальнего Востока.

В 2019 г. научно-исследовательским институтом Антимикробной химиотерапии (НИИАХ) (г. Смоленск) была разработана не имеющая мировых аналогов онлайн-платформа для анализа, визуализации и обмена данными по антибиотикорезистентности —AMRcloud («Облако антибиотикорезистентности». Система AMRcloud проста и удобна в использовании, имеет различные фильтры, функции вывода данных в виде графиков, таблиц, географических карт. Сделав несколько кликов мышкой, пользователь сможет легко сможет сделать интересующую его выборку. Экономия времени и широкие возможности выводят анализ и отчетность о результатах мониторинга на новый уровень. Одна из целей платформы AMRcloud — гармонизация методических подходов и совместное представление получаемых в Российской Федерации данных по устойчивости бактерий от людей и животных. В рамках сотрудничества ФГБУ «ВГНКИ» с НИИАХ на платформе запущен открытый проект с результатами НИР «Ветеринарный мониторинг и анализ рисков антибиотикорезистентности зоонозных бактерий». Данные доступны по адресу https://amrcloud.net/ru/project/vgnki/. Проект имеет и англоязычную версию: https://amrcloud.net/en/project/vgnki/.

Ниже мы предлагает вниманию читателя общие принципы рациональной антибиотикотерапии и практические рекомендации по терапии первой линии для продуктивных и домашних животных. Важно понимать, что разумное и осторожное применение антибиотиков сегодня — это не блажь чиновников и ученых, а меры, остро необходимые для защиты здоровья людей, животных и снижения экономического ущерба.

Принципы рациональной антибиотикотерапии в животноводстве

Любое использование антимикробных препаратов и у людей, и животных может приводить к распространению антибиотико-резистентности. Риск увеличивается при неправильном использовании антибиотиков: например, для нечувствительных микроорганизмов, в субтерапевтических дозах, слишком длительном или, наоборот, недостаточно длительном применении.

Общее правило использования антибиотиков в ветеринарии: применять как можно меньше, но не меньше, чем это необходимо.

Принципы рационального применения антимикробных средств в ветеринарии.

• 1. Снижение потребности в антимикробных средствах. Самый надежный способ остановить распространение устойчивости — по возможности избегать применения антимикробных препаратов. Антибиотики не должны покрывать недостаток санитарно-гигиенических мероприятий в хозяйствах и не должны служить заменой мер предотвращения заноса в хозяйства возбудителей инфекций. Предпочтительным является комплексный подход к предотвращению вспышек заболеваний:
  • • необходимо информировать владельцев животных о пользе профилактических осмотров;
  • • по возможности нужно использовать наружные или симптоматические средства;
  • • по возможности следует изолировать инфицированных животных;
  • • необходимо проводить вакцинацию поголовья;
  • • по мере возможностей нужно снижать плотность поголовья животных.
• 2. Правильное использование. Антимикробные препараты следует использовать только в том случае, если есть доказанное или предполагаемое наличие инфекционного агента, чувствительного к их воздействию. По возможности, следует избегать использования антибиотиков в случае неосложненных вирусных инфекций для предотвращения вторичных бактериальных инфекций. Корректное применение препарата — залог успешного лечения. Необходимо тщательно соблюдать инструкцию по применению: способ введения, дозировку, частоту введения, продолжительность лечения, условия хранения и период ожидания. При этом важно избегать сниженных дозировок и прекращения приема до окончания курса лечения. Для продуктивных животных не допускается применение антимикробного препарата дольше 2 недель (14 дней).
• 3. Выбор подходящего препарата. Использование антимикробных средств должно основываться на точном (предпочтительно микробиологическом) диагнозе. Лечение может быть начато на основе клинического диагноза еще до того, как будут получены результаты определения чувствительности возбудителя к антибиотикам. Тем не менее анализ чувствительности все равно лучше проводить для смены препарата на чувствительный в случае отсутствия эффекта от лечения. С целью мониторинга устойчивости необходимо фиксировать случаи, когда препарат не сработал. Выбор антимикробного препарата следует производить на основе ветеринарного опыта, клинической оценки и свежих научных данных с учетом следующих сведений:
  • • наиболее вероятного возбудителя;
  • • прогноза чувствительности целевого микроорганизма к препарату (с учетом трендов устойчивости, эпидемиологических данных) ;
  • • сведений о наиболее распространенных антибиотиках (фармакокинетики, биодоступности, концентрации в плазме, связывании с белками, распределении в тканях, периода полувыведения и т. д.);
  • • фармакодинамики антибиотика — бактерицидных или бактериостатических свойств, минимальных подавляющих концентрациях;
  • • сведений об иммунном статусе животного.

Необходимо использовать антибиотики с наиболее узким спектром действия, избегая применения антибиотиков с широким спектром и комбинаций препаратов антибиотиков. Например, если возбудитель чувствителен к пенициллину, то не рекомендуется использование других бета-лактамных антибиотиков или антибиотиков широкого спектра действия, за исключением случаев аллергии на пенициллин.

Основываясь на практическом опыте, в хозяйстве можно создать протоколы лечения наиболее распространенных инфекций. При этом необходимо убедиться, что они предоставляют достаточную свободу действий. Протоколы необходимо регулярно обновлять. При сальмонеллезе антимикробные препараты следует использовать только в случае системной инфекции, угрожающей жизни животного. Антибиотики не следует использовать для предотвращения полного устранения или лечения сальмонеллезов у птицы, КРС или свиней.

4. Использование для предотвращения заболеваний. Не рекомендуется применять антибиотики для рутинной профилактики. Если животное или группа животных страдает от рецидивирующей инфекции, которая требует лечения антимикробными препаратами, то необходимо предпринять усилия для полного устранения вызывающих инфекцию штаммов микроорганизмов путем определения причин рецидива заболевания и соответствующего изменения условий содержания животных. Применение антимикробных препаратов для предотвращения заболеваний допустимо только в том случае, если конкретное заболевание в хозяйстве было зафиксировано, вероятна передача заболевания другим животным и при этом другие болезни или способы лечения могут привести снижению иммунного статуса животных.

Испольование антимикробных средства оправданно только тогда, когда для животных существует прямой риск заражения и очевидно, что антибиотики снижают тяжесть заболевания и смертность. Использование антибиотиков для периоперационной профилактики должно быть минимизировано за счет соблюдения правил ассептики и антисептики. При назначении антимикробных препаратов ветеринарный врач должен быть способен обосновать выбор конкретного препарата. При отклонении от протоколов целесообразно фиксировать причины.

• 5. Особые условия для критически важных для медицины препаратов (фторхинолонов, цефалоспоринов 3—5-го поколений, колистина, рифамицинов). Необходимость использования критически важных для медицины препаратов должна быть тщательно обоснована. Не рекомендуется их применение для групп/стад животных, кроме особых случаев. Риску распространения устойчивости к ним должно уделяться особое внимание. Использование данных препаратов должно быть ограничено клиническими состояниями, которые слабо реагируют или ожидаемо будут слабо реагировать на другие классы антимикробных средств. Применение допускается только в тех случаях, когда ветеринар на основании тестов чувствительности к антибиотикам и эпидемиологических данных делает вывод о том, что другие эффективные антимикробные препараты отсутствуют.
• 6. «Линии» антибиотикотерапии. Одним из успешных принципов рационального использования антибиотиков является разделение их на линии по результатам исследования чувствительности к антибиотикам. Достоинством данного принципа является его простота и удобство, он с успехом применяется как медицине, так и в ветеринарии (табл. 14.2).

Таблица 14.2

Разделение антибиотиков на линии по результатам исследования чувствительности к антибиотикам

Окончание табл. 14.2

Практические рекомендации по рациональному применению антибиотиков в ветеринарии

Ниже представлены выдержки из рекомендаций по применению антибиотиков при лечении основных инфекций и заразных заболеваний животных, составленные Финским агентством по безопасности продуктов питания (EVIRA) и Ветеринарным факультетом Университета Хельсинки. При этом необходимо отметить, что Финляндия и другие Скандинавские страны, в отличие от нашей страны, относятся к тем немногочисленным регионам с развитым животноводством, где зафиксированы крайне низкие уровни анти-биотикорезистентности. Одним из факторов такого благополучия, несомненно, является ответственное отношение к применению антибиотиков. Поэтому надеемся, что читателю будет интересен подход зарубежных коллег.

Особенности применения антибактериальных препаратов у жвачных животных. По сравнению с другими домашними животными лечение антимикробными препаратами жвачных животных более затруднительно. Кинетика многих лекарственных средств, в том числе распределение, значительно различается у жвачных и прочих продуктивных животных. У жвачных хорошо развит метаболизм ксенобиотиков в печени, соответственно, они быстро выводятся из организма. У коров большой желудок, по сравнению с кровью он имеет низкий pH. Как и щелочные вещества, ионизированные молекулы лекарственных средств имеют тенденцию концентрироваться в желудке.

Пероральное использование антибиотиков для жвачных представляет собой значительную проблему. Лекарства растворяются в большом объеме жидкости в желудке. Далее микробы желудка активно метаболизируют ксенобиотики, инактивируя многие лекарственные средства. Например, триметоприм разрушается в желудке полностью. Анаэробная среда значительно снижает активность некоторых антимикробных средств, например аминогликозидов. На здоровье жвачного животного сильно влияет благополучие микрофлоры желудка, а антибиотики могут нанести ей вред или способствовать селекции нежелательной флоры. Поскольку моча жвачных имеет щелочную реакцию, вещества кислой природы будет легче выделяться с ней, чем щелочные.

Фармакокинетика лекарственных средств у новорожденных и взрослых жвачных различается. До того как начинает работать желудок, молодое жвачное больше похоже на нежвачное. На этом этапе развития многие лекарственные средства хорошо абсорбируются через ЖКТ. Молодые животные более чувствительны к вредным эффектам антимикробных средств, и пероральное их введение может вызвать диарею и синдром недостаточного всасывания. У новорожденных способность печени метаболизировать ксенобиотики часто недостаточна. Период полувыведения лекарственных средств у телят обычно больше, чем у взрослых животных. Например, период полувыведения триметоприма составляет 8 ч у теленка возрастом 24 ч и 1 ч — у взрослого животного. Многие противо-микробные препараты раздражают ткани, поэтому рекомендуется внутривенное введение — конечно, если это допустимо для препарата и возможно на практике. В частности, это касается телят.

К овцам, козам и оленям применимы те же принципы антибиоти-котерапии, что и к коровам. Поскольку овцы и козы чувствительны к раздражению тканей, следует избегать внутримышечной инъекции раздражающих веществ. Между всеми указанными жвачными животными существуют фармакокинетические различия, поэтому дозировку следует рассчитывать на основе результатов исследований на конкретном виде животного. К сожалению, по фармакокинетике антимикробных средств для овец, коз и оленей опубликовано мало исследований.

Выбор антимикробных препаратов для жвачных чаще основывается на практическом опыте, чем на результатах грамотно спланированных клинических исследований. В отношении большинства антимикробных препаратов при различных показаниях отсутствуют четко установленные оптимальные дозы и частота введения. Для некоторых болезней, таких как мастит и пневмнония, были проведены клинические исследования, и рекомендации по лечению могут быть основаны на них.

Ниже представлена табл. 14.3 с рекомендациями по выбору препаратов против вызываемых микроорганизмами болезней жвачных животных. Таблица включает только зарегистрированные в Российской Федерации для продуктивных животных препараты. Рекомендации предполагают целенаправленное лечение, т. е. выбор препаратов с максимально узким спектром. Конечно, это не всегда возможно, особенно в случае инфекции, вызванной разными видами бактерий. В случае если известно, что для какой-либо инфекции возбудитель обладает повышенной устойчивостью к препарату, такой препарат в рекомендациях отсутствует.

Таблица 14.3

Рекомендуемые в общих случаях дозировки для КРС

При этом необходимо проверить, соответствует ли вводимая доза дозе, указанной в аннотации к препарату. Если доза окажется выше или интервал введения более частый, то ветеринарному врачу следует установить более длительный период выведения.

Рекомендации. Рекомендации по выбору антимикробных препаратов для жвачных в случае если их применение необходимо по причине вероятного диагноза отражены в приложении 1. В отсутствие других указаний препарат следует вводить в форме инъекций. Антимикробные вещества или их группы, применять которые наиболее целесообразно с учетом патогена, болезни, ситуации с устойчивостью и свойств антибиотика, указаны как препараты первой линии. В некоторых случаях существуют данные о клинической эффективности, в некоторых — нет, и рекомендации даны теоретически. Где это возможно, терапия первой линии является узконаправленной. Например, для болезней, которые могут быть вызваны бактериями различных видов, терапия направлена на наиболее часто встречающиеся патогены.

Особенности применения антибактериальных препаратов у свиней. Микроорганизмы вызывают большинство заболеваний свиней. Соответственно, антимикробные препараты — наиболее активно применяемая в свиноводстве группа лекарственных средств. Свиноводческим хозяйствам следует уделять внимание периодам выведения, возникновению устойчивых штаммов и альтернативным антибиотикам средствам. В задачу ветеринаров входит организация в каждом хозяйстве мероприятий по предотвращению заболеваний, что позволит снизить потребность в антибиотиках. Важными факторами для профилактики вспышек заболеваний являются: условия окружающей среды и правила санитарии, качество кормов; колострум в достаточном количестве; разделение хозяйства на компартменты по стадиям производства и группам животных с системами «пусто-занято». Основная цель — держать хозяйства свободными от основных инфекций свиней, таких как дизентерия. При необходимости проводится полная эрадикация патогена в хозяйствах.

Лекарственные препараты вводят отдельным животным через инъекции или дают группам животных с водой или кормом. В каждом конкретном случае ветеринарный врач решает, когда лучше перейти от индивидуального введения к групповой обработке. Отталкиваться можно от «правила 20 %»: когда количество заболевших животных превышает 20 % или смертность — 2 %, пора переходить от отдельных животных к группам. В больших хозяйствах часто необходимо переходить к массовой обработке на более ранних стадиях, поскольку инъекции большому количеству свиней — слишком трудоемкое занятие. Преимуществами групповой обработки являются простота, меньшее количество усилий и отсутствие стресса у животных, которые не подвергаются инъекциям. Однако потребление корма и воды заболевшими животными может быть снижено, а значит внутрь попадет и меньшее количество антибиотиков. В то же время при массовой обработке воздействию антибиотиков подвергаются и совершенно здоровые свиньи. Если антимикробные средства дают с кормом или водой, по крайней мере, сначала животным, которые не потребляют корм, то необходимо вводить лекарство инъекционным путем. Некоторые инфекционные заболевания поражают отдельных животных, в таком случае следует обрабатывать только больных свиней, и только индивидуально. В больших группах индивидуальная обработка затруднительна, здесь задачу облегчит использование отдельных загонов для заболевших свиней. Отдельные загоны помогут животным быстрее выздороветь, и можно считать их использование частью лечения.

Фармакокинетике лекарственных средств у свиней посвящено совсем немного исследований. Абсорбция препаратов из ЖКТ у свиней аналогична таковой у людей. При парентеральном введении следует иметь в виду, что толстый слой подкожного жира у взрослых свиней делает сложным внутримышечные инъекции. Абсорбция лекарства из жира непредсказуема: некоторые вещества могут остаться в жире, достаточные их концентрации не попадут в место инфекции.

Особое внимание следует уделять правильной дозировке для новорожденных поросят: избегать передозировки и концентрированных препаратов. Прокаиновая соль пенициллина не рекомендуется для беременных свиноматок из-за угрозы выкидыша. Выбор антимикробного средства должен основываться на как можно более точном диагнозе. При этом необходимы идентификация возбудителя и исследование его чувствительности к антибиотикам.

Для постановки диагноза следует провести паталого-анатомиче-ское вскрытие туш нескольких животных с выраженными клиническими признаками заболеваниям либо отобрать другие образцы для лабораторного исследования, в частности, если клинические признаки наблюдаются у большого количества животных или признаки появляются повторно. Если антимикробные препараты дают группе животных или повторно отдельным животным в связи с одними и теми же признаками заболевания, то необходимо подтвердить правильность микробиологического диагноза, наличие возбудителя и его чувствительности к антибиотикам.

Для каждого хозяйства целесообразно составить план применения антимикробных средств, чтобы гарантировать, что спектр препаратов остается узким. Ответ на лечение фиксируется, при необходимости образцы направляют в лабораторию для исследования устойчивости.

Для групповой обработки количество животных и продолжительность лечения определяются в каждом конкретном случае. Если эрадикация патогена невозможна и повторные случаи заболевания фиксируют в какой-то возрастной группе, то необходимо принять меры по предотвращению заболевания на уровне стада. Планирование и внедрение профилактических мер требует точного диагноза. Отдельное внимание следует уделять предотвращению диареи после отъема, вызываемой энтеротоксигенной кишечной палочкой. Периодическое использование антибиотиков увеличивает риск возникновения устойчивости. Е. coli, вызывающая диарею, может обладать устойчивостью сразу к нескольким группам антимикробных средств (мультирезистентностью). Также к росту устойчивости может вести использование оксида цинка, поскольку штаммы MRSA, выделяемые от свиней, часто имеют гены устойчивости к цинку.

Дозировка антимикробных средств у свиней. В аннотации к антимикробным препаратам иногда даны слишком низкие дозы. Данные по эффективным дозировкам накапливаются медленно, и внедрение этих сведений в практику не всегда происходит просто. Регистрацию лекарственных средств проводят на основе изучения эффектов конкретных доз, под которые и определяют период выведения. Ветеринары могут посоветовать использовать антимикробный препарат в дозах, выше указанных в инструкции или более часто, но в таком случае следует установить и более длительный период выведения.

Рекомендации. Рекомендации по выбору антимикробных препаратов для свиней, в случае если их применение необходимо по причине вероятного диагноза, приведены в приложении 2. Если не указано иного, рекомендации даны для системного лечения. Антимикробные вещества или их группы, применять которые наиболее целесообразно с учетом патогена, болезни, ситуации с устойчивостью и свойств антибиотика, указаны как препараты первой линии. Таким образом, в качестве препаратов первой линии были выбраны средства, эффективные против наиболее распространенных возбудителей заболеваний. Где это возможно, терапия первой линии является узконаправленной. Например, для болезней, которые могут быть вызваны бактериями различных видов, терапия направлена на наиболее часто встречающиеся патогены.

Особенности применения антибактериальных препаратов у лошадей. Лошади — это ценные домашние животные, разводимые и для пищевых целей. Соответственно им можно давать препараты для продуктивных животных.

Есть факторы, ограничивающие применение антимикробных препаратов для лошадей. Здоровье взрослой лошади сильно зависит о состояния микрофлоры кишечника. Некоторые антимикробные препараты могут нарушать баланс микрофлоры толстого кишечника — настолько, что это приводит к смертельный случаям из-за диареи. Ввиду не до конца сформировавшейся микрофлоры жеребята менее чувствительны к отрицательному воздействию антибиотиков, соответственно для них доступен более широкий спектр препаратов. Лошади также чувствительны к причиняемому лекарственными средствами раздражению тканей.

В случае возможности отбора проб для лабораторного исследования лечение инфекции должно быть основано на идентификации патогена и определения его чувствительности к антибиотикам.

Приведенная в приложениях 1—7 информация о возбудителях различных болезней дана только для справки, поскольку возбудители зависят от региона и используемых ветеринарных средств. Если применение рекомендованных препаратов дает слабый ответ, то крайне необходимо подтвердить диагноз и провести определение чувствительности.

В приложении 3 приведены варианты лечения болезней лошадей на основе литературных данных и практического опыта.

Рекомендации. В приложении 3 приведены рекомендации по выбору антимикробных препаратов для лошадей, в случае если их применение необходимо по причине вероятного диагноза. Если не указано иного, то рекомендации даны для системного лечения. Антимикробные вещества или их группы, применять которые наиболее целесообразно с учетом патогена, болезни, ситуации с устойчивостью и свойств антибиотика, указаны как препараты первой линии. Таким образом, в качестве препаратов первой линии были выбраны средства, эффективные против наиболее распространенных возбудителей заболеваний. Там, где это возможно, терапия первой линии является узконаправленной. Например, для болезней, которые могут быть вызваны бактериями различных видов, терапия направлена на наиболее часто встречающиеся патогены.

Особенности применения антибактериальных препаратов у рыбы. В случае рыб речь почти всегда идет о групповой обработке лекарственными средствами. В отношении введения антибиотиков, в отличие от теплокровных животных, метаболическая активность рыб определяется температурой воды. Скорость метаболических процессов удваивается на каждые 10 °C повышения температуры воды. Однако даже на пике метаболизм рыб не достигает уровней базового метаболизма млекопитающих и птиц.

Вода, в которой живут рыбы, всегда содержит множество бактерий, среди которых могут быть и патогены. В заболеваниях рыб огромную роль играют факторы окружающей среды. Для предотвращения заболеваний важны оптимальная плотность рыб, температуры и качество воды, содержание в ней кислорода. Для некоторых бактериальных инфекций, например фурункулеза (Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida), вибриоза (Vibrio anguillarum) и инфекций, вызываемых Yersinia ruckeri и Flavobacterium psychrophilum, существуют вакцины. Антимикробные препараты обычно дают с кормом. Преимущественно следует использовать лечебные корма, которые изготавливают на заводах, смешивая кормовую массу с антибиотиками. Если требуемый препарат в таком виде недоступен, то лекарство может быть добавлено в готовый корм с помощью рапсового масла или рыбьего жира. Масло и лекарство могут образовать пленку на поверхности гранул корма: такие гранулы останутся плавать на поверхности, отделившись от остального корма, и рыбы не получат лекарства. Это можно предотвратить приготовлением лечебного корма за один день до лечения. Тогда корм в достаточной мере пропитается маслом с антибиотиком. Однако не следует заранее готовить лечебный корм на несколько дней, чтобы масло не успело прогоркнуть.

Большинство антимикробных препаратов используют для молоди рыб, что означает отсутствие остатков в тканях. Введение препаратов взрослой рыбе близко к дате убоя может повлиять на показатели безопасности продукции. Период ожидания рассчитывают в градусо-днях, которые представляют собой сумму среднесуточных температур. Например, если в течение 3 суток температуры были 10, 12 и 14 °C, то всего получится 36 градусо-дней. Наиболее часто используют период выведения в 500 градусо-дней. Например, если среднесуточная температура составляет 10 °C, то период выведения составит 50 дней. Убой вместо лечения иногда поможет избежать дополнительных расходов и длительного периода выведения. Если препарат применяют в рыбных хозяйствах с замкнутым водоснабжением, то в общем случае период выведения следует устанавливать отдельно для каждого контура, т. е. в одном замкнутом контуре водоснабжения период выведения относится и резервуарам, в которые лекарство не добавляли.

Первый признак бактериального заболевания рыб — снижение аппетита. Это влияет на количество антибиотика, которое попадает в рыбу из корма и, соответственно, на его содержание в тканях. При расчете дозы необходимо принять во внимание снижение метаболизма в холодной воде: в ней у рыб аппетит ниже или даже они совсем не потребляют корма. Ухудшенный аппетит приводит к недодозированию антибиотиков, что повышает риск антибиотикорезистентности. В таком случае можно применить более концентрированные препараты, что обеспечит повышение концентрации антибиотика в корме и достаточное попадание его в организм рыб.

При расчете концентрации антибиотика в корме необходимо знать количество корма, съеденного за последние 24 ч, рассчитанного как процент от массы тела. В холодный сезон количество съеденного рыбами корма часто составляет менее 1 % от их массы тела, в то время как для молоди форели эта величина может достигать 5 %. Целесообразно смешивать лекарство с количеством корма меньшим, чем рыбы съедают за один день. Сначала рыбам с наибольшим аппетитом следует дать обычного корма, а потом уже — лечебный корм всем рыбам. При этом необходимо убедиться, что потреблено суточное количество лекарства. При бактериальных заболеваниях рыб нельзя терять времени, но нужно дать лекарство как можно скорее. Нередко бывает, что лечить начинают, когда смертность достигнет уже нескольких десятков процентов.

Ценным особям рыб-производителей можно давать антимикробные препараты не только с кормом, но и путем инъекций. Чаще всего делают инъекции в брюшную полость, иногда и внутримышечные. Абсорбция из белой мышечной ткани (из которой по большей части и состоят мышцы рыбы) медленная. Следует избегать введения антибиотиков через ванночки, кроме недавно выведшейся молоди, которая еще ничего не ела.

Перед началом антибактериальной терапии необходимо отобрать образцы, чтобы подтвердить диагноз и определить чувствительность к антибиотикам, если ведется групповая обработка. Развитие резистентности следует фиксировать, оно особенно опасно ввиду небольшого доступного на рынке количества антибактериальных препаратов для товарной рыбы.

Отбор образцов с направлением важен и потому, что крайне сложно поставить диагноз в условиях хозяйства. Признаки некоторых бактериальных и вирусных заболеваний чрезвычайно похожи.

Рекомендации. В приложении 4 приведены рекомендации по выбору антимикробных препаратов для рыб в случае если их применение необходимо по причине вероятного диагноза. Антимикробные вещества или их группы, применять которые наиболее целесообразно с учетом патогена, болезни, ситуации с устойчивостью и свойств антибиотика, указаны как препараты первой линии. Таким образом, в качестве препаратов первой линии были выбраны средства, эффективные против наиболее распространенных возбудителей заболеваний. Там, где это возможно, терапия первой линии является узконаправленной. Например, для болезней, которые могут быть вызваны бактериями различных видов, терапия направлена на наиболее часто встречающиеся патогены.

Особенности применения антибактериальных препаратов у птицы. Термин «птица» здесь относится к продуктивным и племенным особям кур и индейки. При болезнях птицы заболевает всегда все поголовье в птичнике, поэтому необходимо оперативно выбрать антимикробный препарат. На решение влияет несколько факторов. Основной из них — причина болезни. Выбор на ее основе и обусловливает максимальную эффективность лечения. Возраст птицы, потери, причиняемые болезнью, и стоимость лечения также могут играть роль в принятии решения.

Перед началом лечения образцы павшей или забитой птицы следует отправить в лабораторию для постановки диагноза. Антимикробное лечение птицы следует проводить на основе определения чувствительности. В зависимости от ситуации антимикробные препараты следует начать давать еще до получения результатов тестов на резистентность.

Поддержание здоровья птицы основано в первую очередь на предотвращении заболеваний. Часто причинами падежа являются недостаточная санитария, плохое состояние животного материала, неблагоприятные условия окружающей среды, низкое качество кормов и воды. У птиц бактериальные инфекции, как правило, вторичные, а такие инфекции в норме не лечат антибиотиками.

Чаще всего антимикробные препараты дают с водой. Некоторые из них можно давать с кормом, а ценным особям можно делать инъекции. Если планируется добавить лекарство в воду, то сначала следует проверить ее на наличие веществ, которые могут ослабить действие препарата. Высокие концентрации железа, кальция и магния, использование металлических контейнеров и труб могут привести к инактивации тетрациклинов. Важно также измерить реальное потребляемое птицей количество воды, поскольку оно может значительно отличаться от средних величин. Утечки в системе водоснабжения могут привести к завышенной оценке потребления воды, в результате чего слишком низкой окажется концентрация в воде антибиотиков. Таким образом, перед началом лечения следует проверить состояние систем водоснабжения.

Бройлеры в возрасте 10—14 недель могут страдать от артрита и теносиновита, который обычно вызывает S. aureus. Иногда встречаются инфекции, вызываемые кишечной палочкой. Потребность бройлеров в антибиотиках очень мала. При некротическом энтерите антибиотики необходимы. Артрит и синувит в норме не лечат, вместо этого птицу забивают. Длительные периоды выведения препятствуют применению антимикробных препаратов для бройлеров.

Индейка и куры могут заразиться рожистыми заболеваниями (Erysipelothrix rhusiopathie') или птичьей холерой (.Pasteurella multocida). Оба заболевания провоцируются стрессом и недостаточной санитарией. Оба заболевания можно лечить антибиотиками, однако по завершении лечения болезни могут вернуться. Если рожистое заболевание встречается часто и не может быть остановлено путем изменения условий содержания, то индейку и кур можно от него вакцинировать.

У индейки, так же как и кур, иногда встречаются инфекции, вызываемые кишечной палочкой. Кокцидиоз — это кишечное заболевание, вызываемое одноклеточным паразитом эймерией. На практике кокцидиоз не лечат, но борются с болезнью путем профилактики. Курам и индейке дают ионофорные кокцидиостатики, смешанные с кормом. Бройлеров и несушек при напольном содержании можно вакцинировать от кокцидиоза. При этом, однако, некоторые птицы все равно могут заболеть. Лечить кокцидиоз можно толтразурилом. При борьбе с гистомониазом индейки важную роль также играют санитарное состояние и принцип «пусто-занято».

Птица в подсобных хозяйствах. Принципы антибиотикотера-пии здесь такие же, как и для птицеводческих хозяйств. Решение об использовании антибактериальных средств и их выбор должны основываться на идентификации патогена и определении его чувствительности к антибиотикам. Причиной наиболее часто наблюдаемых у выращиваемой в подсобных хозяйствах птицы заболеваний (например, диарея и признаки респираторных заболеваний) могут быть самые разные патогены (вирусы, бактерии, грибы), и в полевых условиях поставить точный диагноз невозможно. Таким образом, следуя принципам осторожного применения антибактериальных средств, антибиотики не следует использовать при неспецифических симптомах. Часто к тому моменту, когда владелец замечает признаки болезни, она находится уже в запущенной стадии, и лечение оказывает ограниченный эффект.

В подсобных хозяйствах именно условия окружающей среды являются наиболее частой причиной падежа птицы, поэтому их следует проверить и изменить еще до начала лечения или, по крайней мере, одновременно с ним. Лечение антибиотиками редко показано для птицы в подсобных хозяйствах. Часто причина заболеваний — не бактериальная инфекция, а плохие условия и уход. Постановка диагноза в полевых условиях затруднительна, и антибиотики слишком часто используют «на всякий случай».

Рекомендации. В приложении 5 приведены рекомендации по выбору антимикробных препаратов для птицы в случае, если их применение необходимо по причине вероятного диагноза.

Антимикробные вещества или их группы, применять которые наиболее целесообразно с учетом патогена, болезни, ситуации с устойчивостью и свойств антибиотика, указаны как препараты первой линии. Таким образом, в качестве препаратов первой линии были выбраны средства, эффективные против наиболее распространенных возбудителей заболеваний. Там, где это возможно, терапия первой линии является узконаправленной. Например, для болезней, которые могут быть вызваны бактериями различных видов, терапия направлена на наиболее часто встречающиеся патогены.

Особенности применения антибактериальных препаратов у пчел. Распыление антибактериальных препаратов в ульях требует соблюдения длительных периодов выведения. На практике это означает, что мед, который собрали летом, непригоден в пищу, если этим летом для улья применяли антибиотики.

Взрослые пчелы. Бактериальные заболевания взрослых пчел изучены слабо, их сложно диагностировать и они часто являются вторичными. Часто, когда результаты исследования готовы, лечение уже бесполезно. Тем не менее исследования использования антимикробных препаратов против заразных заболеваний пчел есть. В связи с увеличением распространенности варроатоза ожидается и увеличение распространенности вторичных инфекций. В настоящее время лекарства от болезни, вызываемой паразитическими микроспоридиями Nosema apis и Nosema сегапае, для взрослых пчел не существует.

Личинки и расплод. Для лечения американского и европейского гнильца применение антибактериальных препаратов не рекомендуется. Например, в Швеции, Дании, Германии, Великобритании и Финляндии антибиотики обычно не используются для лечения гнильца. Было показано, что метод искусственного роения позволяет достигнуть 95 % успеха в эрадикации американского гнильца без использования антибиотиков. Не стоит использовать антибиотики и для профилактики гнильцовых заболеваний.

Если все же возникла необходимость в антибиотиках, то подходящий выбор — окситетрациклин. Антибиотик следует использовать только в хорошо вычищенном улье. Окситетрациклин распыляют один раз (однократное дозирование) до истечения недели после очистки, когда пчел перенесли в другое место. Мед, полученный из улья в лето, когда проводилась обработка, в пищу уже непригоден из-за наличия остатков. Также для пчел использовали триметоприм в комбинации с сульфаниламидами, но этого следует избегать из-за того, что их остатки сохраняются в продукции долгое время.

Личинки также страдают от грибковых заболеваний (аскофер-роза и аспергиллеза), которые можно диагностировать, но антимикробных препаратов против которых не существует.

Особенности применения антибактериальных препаратов у пушных зверей. Пушные звери — это голубой песец, черно-бурая лисица и их гибриды, енотовидная собака, норка и хорь. Исследований на тему лечения антимикробными препаратами бактериальных инфекций пушных зверей практически не существует, поэтому лечение основано по большей части на опыте и для некоторых заболеваний — на результатах определения чувствительности. Во избежание заболеваний пищеварительной системы должна соблюдаться гигиена кормления, особенно летом.

Часто антибиотики дают всем животным в хозяйстве, но иногда проводят индивидуальную обработку. Антибиотики либо смешивают с кормом, либо вводят путем инъекций. Больные животные плохо едят и пьют, поэтому для них оптимально инъекционное введение. Необходимо минимизировать разнообразие антибактериальных препаратов в хозяйстве. Для направленного лечения при вспышках заболевания необходимы отбор образцов и лабораторное исследование.

У песцов, лис и енотовидных собак дозировка приблизительно эквивалентна таковой для собак, у хорей — для кошек.

Рекомендации. В приложении 6 приведены рекомендации по выбору антимикробных препаратов для пушных зверей в случае, если их применение необходимо по причине вероятного диагноза. Антимикробные вещества или их группы, применять которые наиболее целесообразно с учетом патогена, болезни, ситуации с устойчивостью и свойств антибиотика, указаны как препараты первой линии. Таким образом, в качестве препаратов первой линии были выбраны средства, эффективные против наиболее распространенных возбудителей заболеваний. Там где это возможно, терапия первой линии является узконаправленной. Например, для болезней, которые могут быть вызваны бактериями различных видов, терапия направлена на наиболее часто встречающиеся патогены.

Особенности применения антибактериальных препаратов у собак и кошек. Антимикробные препараты - это самые часто используемые лекарства для кошек и собак. Данные рекомендации помогут в выборе терапии первой линии для наиболее распространенных инфекций собак, и, где это возможно, кошек. Рекомендации основаны на литературе, мнении экспертов и ситуации с устойчивостью. Если заболевание вызвано бактериями и был выбран правильный препарат, то эффект от лечения должен наступить в течение 2—3 дней, для кожных инфекций — в течение недели. Если симптомы болезни возвращаются, то необходимо точно определить причину.

У домашних животных повышается распространенность муль-тирезистентных изолятов. Они включают в себя метициллин-ре-зистентный S. pseudintermedius (MRSP) и кишечную палочку, несущую гены бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL). Животные в группе риска — те, кого неоднократно лечили антибиотиками, кто не отвечает на лечение или страдают от множественных инфекций. У животных в группе риска всегда необходимо отбирать образцы для определения чувствительности возбудителей, поскольку его результаты могут повлиять на лечение и отбор устойчивых бактерий. Инфекции, вызванные мультирезистентными бактериями, не следует лечить антибиотиками, разве что при необходимости применять их по результатам определения чувствительности.

Во многих случаях кошек и собак можно успешно лечить и без антибиотиков. Такие случаи включают в себя небольшие раны и повреждения кожи, острые заболевания ЖКТ (диарея и рвота). В настоящее время бактериурия редко встречается у кошек с заболеваниями нижнего отдела мочевыводящих путей. Нет нужды и в рутинном применении антибиотиков при многих заболеваниях ротовой полости (гингивите, пародонтите и острых переломах зуба). При асептических хирургических операциях, включая операции на ЖКТ, дыхатетельных и мочевых путях, использование антимикробных препаратов не является необходимостью либо их следует использовать только периоперативно.

Бактериальная диагностика чрезвычайно важна для идентификации патогена и определения его чувствительности к антибиотикам. Предварительное использование антибиотиков допускается в случаях, когда не представляется возможным отобрать пробу либо пока результаты исследования еще не готовы. Но даже в таких случаях лечение должно быть направлено на предполагаемый патоген: следует выбирать препарат с наиболее узким спектром.

Рекомендации. В приложении 7 приведены рекомендации по выбору антимикробных препаратов для собак и кошек в случае, если их применение необходимо для лечения болезни. Акцент сделан для болезней собак, но там где это возможно, рекомендации годятся и для кошек. Если не указано иного, рекомендации даны для системного лечения. Антимикробные вещества или их группы, применять которые наиболее целесообразно с учетом патогена, болезни, ситуации с устойчивостью и свойств антибиотика, указаны как препараты первой линии. Таким образом, в качестве препаратов первой линии были выбраны средства, эффективные против наиболее распространенных возбудителей заболеваний. Бактериологическая диагностика и определение чувствительности помогут выбрать препарат в отдельных случаях.

Контрольные вопросы и задания

• 1. Охарактеризуйте основные группы антибиотиков и других антимикробных средств, используемых в ветеринарии.
• 2. Перечислите механизмы устойчивости микробов к химиопрепаратам. Чем это явление опасно для человека?
• 3. Перечислите принципы рационального применения антимикробных средств в ветеринарии.
• 4. Что собой представляют «линии» антибиотикотерапии?
• 5. Укажите особенности применения антибактериальных препаратов у различных видов животных.

Библиографический список

• 1. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии : справочник / В. Ф. Ковалев [и др.]. — Москва : Агропромиздат, 1988.
• 2. Антимикробная терапия : карманный справочник / Д. П. Сэнфорд [и др.]. — Москва : Практика, 1996.
• 3. Белоусов, Ю. Б. Формулярная система в антибиотикотерапии / Ю. Б. Белоусов, Е. А. Ушкалова // Антибиотики и химиотерапия. — Т. 46. — № 11. — С. 23—35.
• 4. Более ранние версии клинических точек отсечения EUCAST. URL: http://www.eucast.org/ast_of_bacteria/previous_versions_of_documents/.
• 5. Версия клинических точек отсечения EUCAST 2020 г. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 10.0, 2020. URL: http:// www.eucast.org.
• 6. Гласкович, M. А. Влияние кормовых антибиотиков на кишечный микробиоценоз сельскохозяйственных животных : краткий аналитический обзор / М. А. Гласкович, Е. А. Капитонова // Ученые записки учреждения образования «Витебская государственная академия ветеринарной медицины» : научно-практический журнал. — 2010. — Т. 46. — Вып. 1. — Ч. 1. — С. 90 — 92.

• 7. Егоров, Н. С. Основы учения об антибиотиках / Н. С. Егоров. — Москва : Высшая школа, 1979.
• 8. Кислюк, С. М. Классификация кормовых добавок с точки зрения производителя и потребителя / С. М. Кислюк // Биотроф. — 2009. — № 3.
• 9. Клинические рекомендации. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Версия-2018-03. Утверждены на расширенном совещании Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (Москва, 15.05.2017).
• 10. Методы контроля биологические и микробиологические факторы. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2. 1890—04 от 04.03.2004.

И.Навашин, С. М. Рациональная антибиотикотерапия : справочник / С. М. Навашин, И. П. Фомина. — Москва : Медицина, 1982.

• 12. Онлайн-платформа AMRcloud. URL: https://amrcloud.net/.
• 13. Официальный сайт CLSI, ветеринарные стандарты. URL: https://clsi. org/standards/products/veterinary-medicine/.
• 14. Официальный сайт CLSI, стандарты (включая ветеринарный стандарт VET08) в свободном доступе. URL: https://clsi.org/standards/products/free-resources/access-our-free-resources/.
• 15. Официальный сайт EUCAST, база данных МПК (микробиологические точки отсечения). URL: https://mic.eucast.org/Eucast2/.
• 16. Официальный сайт МАКМАХ, страница с переводом на русский язык стандартов EUCAST. URL: http://www.antibiotic.ru/iacmac/ru/info/eucast. shtml.
• 17. Практические аспекты современной клинической микробиологии / Л. 3. Скала [и др.]. — Тверь : ООО «Изд-во “Триада”», 2004.
• 18. Рабинович, М. И. Химиотерапевтические средства : справочник / М. И. Рабинович. — Москва : КолосС, 2004.
• 19. Рациональная антимикробная фармакотерапия : руководство для практикующих врачей / В. П. Яковлев [и др.] ; под общей редакцией В. П. Яковлева, С. В. Яковлева. — Москва : Литтерра, 2003.
• 20. Симджи, Ш. О. Рациональное применение антибиотиков в животноводстве и ветеринарии / Ш. Симджи, Р. Дул, С. Козлов // Антимикробные препараты. — 2016. Т. 18. — № 3. — С. 118—120.
• 21. Текущая версия клинических точек отсечения EUCAST на сайте организации. URL: http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/.
• 22. AMRcloud: новая парадигма мониторинга антибиотикорезистент-ности / А. Ю. Кузьменков [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019. 21 (2): 119-124.
• 23. British Veterinary Association. Responsible use of antimicrobials in veterinary practice. URL: https://www.bva.co.uk/resources-support/ medicines/responsible-use-of-antimicrobials-in-veterinary-practice-poster/.
• 24. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated From Animals. 4th ed. CLSI supplement VET08. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018.
• 25. Commission Notice. Guidelines for the prudent use of antimicrobials in veterinary medicine. Official Journal of the European Union. URL: https:// ec.europa.eu/health//sites/health/files/antimicrobial_resistance/docs/2015_ prudent_use_guidelines_en.pdf.
• 26. International Standard ISO 20776-1. Part 1.Reference method for the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infection diseases. ISO 2006.
• 27. International Standard ISO 20776-2. Part 2. Evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices. ISO 2007.
• 28. Marshall, В. M. Food Animals and Antimicrobials: Impacts on Human Health/В. M. Marshall, S. B. Levy// Clin. Microbiol. Rev. 2011. 24(4):718-733.
• 29. Prescott, J. F. History and Current Use of Antimicrobial Drugs in Veterinary Medicine / J. F. Prescott // Microbiol. Spectr. 2017. 5(6).
• 30. Thanner, S. Antimicrobial resistance in agriculture / S. Thanner, D. Drissner, F. Walsh // mBio. 2016. 7(2):e02227-15.
• 31. The Finnish Food Safety Authority, EVIRA, and the Faculty of Veterinary Medicine at the University of Helsinki. Recommendations for the use of antimicrobials in the treatment of the most significant infectious and contagious diseases in animals. URL: https://www.ruokavirasto.fi/globalassets/ viljelijat/elaintenpito/elainten-laakitseminen/hallittu_laakekekaytto/ mikrobilaakekaytonperiaatteet/mikrobilaakkeiden_kayttosuositukset_en.pdf.