Са-насосы плазматической мембраны, или Са2+-Mg2+-зависимая АТФ-аза плазматической мембраны (РМСА)

Среди РМСА выделяют 4 основные изоформы, а именно РМСА1, РМСА2, РМСАЗ и РМСА4, интенсивность экспрессии которых зависит от типа клеток. Изоформы отличаются друг от друга по последовательности внеклеточных доменов, по месту локализации в клетках органа или в разных органах. Изоформы отличаются друг от друга и по тем негативным последствиям, которые возникают в организме при выбивании генов, при их мутации или при снижении активности соответствующей изоформы РМСА. Так, у мышей при мутации или нокауте гена, контролирующего синтез РМСА1, наблюдается эмбриолетальность и нарушение работы гладких мышц. У крыс при мутации гена, контролирующего синтез РМСА2, наблюдается глухота, атаксия и резкое уменьшение содержания ионов Са2+ в молоке л актирующих животных. У крыс при мутации гена, контролирующего синтез РМСА4, у самцов наблюдается мужское бесплодие, а у самок — дисфункция гладких мышц и их апоптоз, а у мышей — гипертрофия сердца, нарушение сердечного ритма, внезапная смерть в связи с острой сердечной недостаточностью, артериальная гипертензия.

Синтез каждой из изоформ контролируется соответственно 4 генами: АТР2В1, АТР2В2, АТР2ВЗ и АТР2В4. В результате альтернативного сплайсинга транскрипты от каждого из этих генов дают множество вариантов, которые, в свою очередь, подвергаются дополнительной посттрансляционной модификации. Поэтому образуется более 30 вариантов РМСА. Принято варианты РМСА обозначить номером изоформы и литерами. Например, варианты экспрессированных Са-насосов плазмолеммы в эпителиоцитах молочной железы лактирующих крыс обозначаются как PMCAlb, PMCA2bw и РМСА4Ь. Варианты, экспрессированные в нейронах, обозначают, к примеру, как РМСА2а или PMCA2w. Варианты РМСА, как правило, отличаются друг от друга по молекулярной массе, так как имеют некоторые «добавки» к основной молекуле. Подобно изоформам, локализация различных вариантов РМСА зависит от типа клеток и других факторов. Полагают, что разнообразие насосов является отражением процесса адаптации. Различные изоформы и варианты РМСА выявлены во всех структурах, включая нейроны.

Строение РМСА. Молекулярная масса РМСА, в зависимости от изоформы и вариантов, варьирует от 138 до 140 кДа. Это по- липептидная цепь, состоящая из большого числа аминокислотных остатков. Она представлена 10 трансмембранными доменами (ТМ1 — ТМ10), образованными гидрофобными альфа-спиралями. Все трансмембранные домены (ТМ1 — ТМ10) соединены между собой петлями (5-внутриклеточно, 5-внеклеточно). Две внутриклеточные петли (между ТМ2 и ТМЗ, а также между ТМ4 и ТМ5), имеют большую длину. Поэтому они получили название цитоплазматических доменов (соответственно первый и второй цитоплазматический домены). С-концевой участок молекулы, отходящий от ТМ10, также имеет большие размеры. Его называют третьим цитоплазматическим доменом.

Первый цитоплазматический домен (между ТМ2 и ТМЗ) соответствует «трансдуцирующему» домену других АТФ-аз Р-типа. Он необходим для сопряжения гидролиза АТФ с переносом ионов Са2+. Поэтому мутации в консервативных участках первого цитоплазматического домена приводят к ингибированию перехода Е1 — Е2, т. е. к ингибированию работы Са-насоса. Этот домен имеет низкоаффинный сайт связывания АТФ (Км = 145 - 180 мкМ), сайт связывания неорганического фосфата (Pi), сайт связывания ванадата, который является блокатором Са-насоса. На этом же цитоплазматическом домене находится участок, чувствительный к действию «автоингибиторного» Са-кальмодулин-связывающего участка. Именно под влиянием этого аутоингибиторного участка РМСА не функционирует при наличии аутоингибитора, функцию которого выполняет «хвост» РМСА, т. е. «хвостовой» домен. Когда же к Са-кальмодулин-связывающему участку присоединяется каль- модулин, то аутоингибирование снимается и Са-насос плазмолеммы становится активным, т. е. переносит ионы Са2+ против градиента их концентрации. Этот участок РМСА представляет собой огромный интерес для фармакологов, так как к нему можно подсоединять пептиды, или калоксины (caloxins), способные селективно ингибировать соответствующую изоформу РМСА или ее вариант.

Итак, первый цитоплазматический домен рассматривается как участок молекулы, регулирующий активность РМСА, т. е. как рецепторный участок.

Второй цитоплазматический домен содержит сайт фосфорилирования и высокоаффинный сайт связывания АТФ (Км = 1 - 2,5 мкМ) и сайт связывания флуоресцин-5’-изотиоционата (FITC), являющегося ингибитором Са2+-АТФ-аз.

Третий цитоплазматический домен РМСА, т. е. С-терминальный «хвост» Са-насоса отходит в цитозоль от домена ТМ10. Этот С-терминальный «хвост» содержит Са-кальмодулин-связывающий участок. В отсутствии комплекса «Са-кальмодулин» этот участок взаимодействует с рецепторным участком, т. е. с «автоингибиторным» Са-кальмодулин-связывающим участком первого цитоплазматического домена. Это, как отмечалось выше, вызывает ингибирование Са-насоса. Когда в среде появляется кальмодулин, то он соединяется с кальмодулин-связывающим участком и тем самым, блокирует его автоингибиторное действие на фермент.

На С-терминальном хвосте Са-насоса, в частности на Са-кальмо- дулин-связывающем участке находятся два участка фосфорилирования, т. е. места, к которым может присоединяться фосфатная группа под влиянием протеинкиназы А (ПКА) или протеинкиназы С (ПКС). Это присоединение повышает активность Са-насоса.

Сведения о сайтах связывания ионов Са2+ неоднозначны: по одним данным — это домены ТМ4, ТМ5, ТМ6 и ТМ8, которые образуют два сайта для связывания ионов Са2+, по другим данным — связывание ионов Са2+ осуществляется первым цитоплазматическим доменом.

Механизм работы Са-насоса плазматической мембраны (РМСА). Когда в клетке уровень ионов Са2+ возрастает выше порогового значения, эти ионы соединяются с белком кальмодулином. Образованный комплекс «Са-кальмодулин» занимает место на первом цитоплазматическом домене и тем самым устраняет «хвост» третьего цитоплазматического домена, который ингибировал насос, тем самым снимается механизм аутоингибирования. Насос становится активным — начинается цикл по переносу ионов Са2+ из клетки в среду против градиента концентрации, так как в любых условиях концентрация ионов Са2+ в среде намного выше, чем в цитозоле.

Цикл работы фермента начинается с того, что один ион Са2+, находящийся в цитозоле, связывается с ферментом. При этом константа связывания ионов Са2+, равная 1 - 10 х 10~6 М, примерно в 30 000 раз превышает константу связывания для ионов Mg2+, что дает возможность ферменту отсортировывать ионы Са2+ от ионов Mg2+. Связывание иона Са2+ вызывает рост сродства фермента (в частности, сайта, расположенного на втором цитоплазматическом домене) к АТФ и к ионам Mg2+ (константа связывания комплекса «Mg + АТФ» составляет 2 х lO5 М), в результате чего фермент присоединяет к себе 1 молекулу АТФ и ион Mg2+. Это вызывает активацию АТФ-азной активности фермента, в результате чего происходит гидролиз АТФ, перенос фосфатной группы от АТФ на остаток аспарагина 475 и образование макроэргической ковалентной связи с последующим переносом энергии на фермент и высвобождением ортофосфата и АДФ. Этот этап в работе насоса получил название как этап образования фосфофермента. Обогащение фермента энергией вызывает его конформационное изменение, при котором связанный с ферментом ион Са2+ переносится на внешнюю сторону мембраны. При этом фермент утрачивает высокое сродство к иону Са2+ — сродство к нему снижается в 1000 раз (константа связывания ионов Са2+ становится равной 2 х lO3 М). Поэтому фермент освобождается от иона Са2+, чему способствуют и ион Mg2+, который вытесняет ион Са2+ из места связывания. Все эти изменения вызывают отщепление фосфатной группы от остатка аспарагина, после чего конформационная структура фермента возвращается в исходное положение (но уже без иона Са2+), что приводит к изменению положения Са-связывающего участка и восстановлению его высокого сродства к ионам Са2+. Так завершается цикл работы Ca-Mg-зависимой АТФ-азы плазматической мембраны, или РМСА. Перенос 1 иона Са2+ сопровождается антипортом двух протонов Н+, т. е. переносом 2 ионов водорода в цитозоль. По сути, фермент функционирует как Са2++-обменник. Это означает, что РМСА работает в электронейтральном режиме.

Таким образом, РМСА, подобно №++-АТФ-азе, является представителем Е1, Е2-класса транспортных АТФ-аз, для которых характерно образование в ходе реакции фосфорилированного интермедиата (по аспартатному остатку). По этой причине эти АТФ-азы обозначают как АТФ-азы P-типа. В настоящее время получены доказательства «шевеления», т. е. изменения конформации Са-насоса, так как во время работы Са-насоса наблюдается движение доменов.

Факторы, активирующие РМСА. Существует ряд веществ, которые способны активировать РМСА. Среди них кальмодулин, повышенная концентрация ионов Са2+ внутри цитозоля, вещества, активирующие протеинкиназу А или протеинкиназу С, с участием которых происходит фосфорилирование РМСА, кальпаин, калокси- ны (искусственно синтезированные пептиды-модуляторы), этанол, вещества, закисляющие среду (т. е. повышение концентрации протонов в среде), вещества, повышающие скорость ресинтеза АТФ или повышающие экспрессию мРНК РМСА, например глутамат, гиперкалиевые растворы.

Факторы, ингибирующие РМСА. Считается, что активность РМСА снижается при отсутствии (искусственном) в среде ионов

Са2+ и при низком уровне внутри клетки кальмодулина так как при отсутствии комплекса «Са2+ + кальмодулин» функционирует механизм аутоингибирования. По этой же причине активность РМСА снижается под влиянием ингибиторов кальмодулина, в частности кальмидозолиума, или при наличии в среде кальмодулин-связыва- ющего белка. Ингибируют РМСА ванадат натрия, ионы лантана, эозин Y, эритрозин В, бисфенол, гуанидин, тетраметилгуанидин, пропиловый диамин, этиловый диамин, перекись водорода, продукты перекисного окисления липидов, наличие в среде окситоцина, уменьшение содержания АТФ, защелачивание среды, снижение текучести мембраны (т. е. повышение ее вязкости) за счет изменения свойств фосфолипидов мембраны. Активность Са-насоса плазмо- леммы снижается при уменьшении экспрессии РМСА под влиянием анти-мРНК РМСА, или фенилаланина, кальциневрина, ядерных транскрипционных факторов семейства МуЬ, или семейства Мус.

Са-насос плазматической мембраны (РМСА) нейронов и глии. Нейроны мозга экспериментальных животных (крысы, мыши) и человека содержат 4 гена РМСА, благодаря которым синтезируются 4 изоформы РМСА, т. е. РМСА1, РМСА2, РМСАЗ и РМСА4. В связи с наличием механизма альтернативного сплайсинга РНК нейроны содержат более 20 или даже 26 вариантов РМСА. Наибольшая производительность характерна для изоформ РМСА2, в том числе для таких ее вариантов, как РМСА2 и PMCA2w.

Распределение всех изоформ РМСА и их вариантов в различных нейронах зависит от выполняемой ими функции, т. е. зависит от их локализации в спинном и головном мозге. Например, во всех слоях спинного мозга крысы экспрессированы РМСА1, РМСА2 и РМСАЗ, в то время как экспрессия РМСА4 характерна лишь для нейронов, расположенных в поверхностных слоях заднего рога. Изменение межнейрональных взаимодействий (повышение выделения глутамата или снижение его выделения), различные экзогенные воздействия на нейроны мозга (например, гиперкалиевым раствором или кальциневрином) избирательно влияют на экспрессию каждой изоформы РМСА или ее варианта. Так, при повышенном выделении глутамата в нейронах мозжечка крысы повышается экспрессия РМСА1, РМСА2 и РМСАЗ, но снижается экспрессия РМСА4, а у корковых нейронов человека, подвергнутых избыточному воздействию глутамата, экспрессия РМСА не меняется. Блокада выделения глутамата у культивируемых пирамидных нейронов гиппокампа крысы уже на 2-й день культивирования снижает экспрессию РМСА2а. Все это отражает наличие пластичности нейронов в ЦНС.

Основная функция РМСА нейронов человека и животных — поддерживать кальциевый гомеостаз в цитозоле тела нейронов и его отростков путем активного удаления избытка ионов Са2+ после очередной генерации ПД или генераторного потенциала.

Избыточное накопление ионов Са2+ в соме нейронов опасно тем, что оно может индуцировать апоптоз, т. е. программированную гибель нейронов. Это означает, что РМСА способствует выживаемости нейронов (в том числе при ишемических состояниях, при которых Са-нагрузка на нейроны возрастает), противодействует старению нейронов и (или) развитию нейродегенеративных заболеваний, а также защищает нейроны от их ишемической гибели. Такая Са-очистительная функция РМСА реализуется самостоятельно, либо совместно с Na-Ca-обменным механизмом (NCX) и (или) с участием Са-насоса саркоплазматического ретикулюма (SERCA) и митохондрий.

Вопрос об удельном вкладе РМСА в удаление избытка ионов Са2+ дискутируется. Часть авторов утверждает, что РМСА в нейронах являются основным механизмом удаления ионов Са2+ из цитозоля. По мнению других, на долю РМСА приходится до 50 % удаляемых ионов Са2+, а остальной вклад приходится на Na-Ca-обменный механизм (NCX). Часть авторов считает, что удаление осуществляется РМСА и SERCA. Отдельные исследователи полагают, что РМСА не является ключевым механизмом удаления ионов Са2+ из цитозоля, т. е. его вклад примерно такой же, как вклад остальных механизмов — NCX, SERCA и митохондрий. В то же время обнаружены нервные структуры, в которых РМСА вообще не участвует в удалении ионов Са2+ из цитозоля. Речь идет о волосковых клетках обонятельного эпителия мышей, в которых основная функция по удалению ионов Са2+ принадлежит Na-Ca-обменному механизму, т. е. NCX. Возможно, противоречивость взглядов связана с тем, что удельный вес РМСА в удалении избытка ионов Са2+ зависит от места локализации насоса в нейроне. Так, показано, что в теле окситоцинергиче- ских нейронов основная роль в удалении ионов Са2+ принадлежит SERCA, а в терминалах — РМСА и митохондриям.

Помимо удаления избытка ионов Са2+ за пределы нейронов РМСА выполняет и другие функции. В частности, благодаря работе РМСА у нейронов реализуется их способность к ритмической активности, что важно, например, для нейронов дыхательного центра. С участием РМСА, локализованных в активной области пресинаптических структур и в области шипиков дендритов, реализуется синаптическая передача, так как РМСА обеспечивают быстрое удаление ионов Са2+ из областей, в которых происходит выделение медиатора и его взаимодействие с рецепторами постсинаптических структур. РМСА обеспечивает высокую пластичность нейрона, так как в зависимости от условий и воздействий на нейрон он может экспрессировать именно те изоформы и варианты РМСА, которые наиболее выгодны в новых условиях функционирования нейрона. Уровень активности РМСА (как и уровень активности NCX и SERCA) определяет возбудимость и лабильность нейронов. РМСА способен модулировать

эффективность глутаматергических воздействий, или выброс окси- тоцина и вазопрессина из нервных терминалей, так как активность РМСА определяет содержание ионов Са2+ в соответствующих структурах. РМСА обеспечивает постоянство pH цитозоля нейронов, так как функционирует как Са-Н-обменник, вкачивающий ионы Н+ в обмен на ионы Са2+. Предполагается, что РМСА в нейронах выполняют и другие, более сложные функции, чем участие в поддержании Са-гомеостаза.

Модуляция активности и экспрессии РМСА нейронов. Ряд воздействий может повышать активность РМСА. Среди них — инсулин, брадикинин, АТФ как агонист пуринергических рецепторов и глюкокортикоиды (дексаметазон). Эффект брадикинина и АТФ обусловлен фосфорилированием РМСА с участием протеинкиназы С. Снижают активность РМСА (и тем самым повышают вероятность апоптоза нейронов) такие вещества как ингибитор кальмодули- на кальмидазолиум (calmidazolium), ингибитор РМСА, или пептидный ингибитор C28R2, ванадат, эозин, фенилаланин, глутамат (при активации каинатных рецепторов), гипоксия, оксидативный стресс, перекись водорода. Экспрессия РМСА (в том числе РМСА1, РМСА2 и РМСАЗ) в нейронах возрастает при хроническом повышении ионов Са2+ в цитозоле, например в условиях хронического воздействия глутамата. В тоже время экспрессия РМСА снижается при травме спинного или головного мозга (особенно снижается экспрессия РМСА2), при действии фенилаланина и иммунодепрессанта кальциневрина). Эти данные являются основанием для надежды, что будут найдены лекарственные препараты, способные модулировать активность и экспрессию РМСА, а направленность модуляции будет определяться целью лечения и профилактики.

Онтогенетические аспекты функционирования РМСА нейронов мозга. Степень экспрессии РМСА возрастает в процессе постнатального онтогенеза. Например, у песчанки по мере созревания повышается содержание РМСА в нейронных структурах улитки, в том числе в волосковых клетках и в их стереоцилиях, а на 14-й день жизни содержание РМСА достигает значений, характерных для взрослых. Подобные изменения характерны для нейронов коры, гиппокампа и мозжечка мыши.

Распределение всех изоформ РМСА и их вариантов внутри нейрона также зависит от его зрелости: на ранних этапах развития преимущественно РМСА локализуются в соме и в конусах роста нейрона, а по мере созревания — в пресинаптических терминалах, дендритах и дендритных шипиках, т. е. в местах, в которых осуществляется взаимодействие медиатора с рецептором. При старении в нейронах происходит окислительная модификация РМСА, снижается экспрессия РМСА, что в итоге повышает вероятность развития нейродегенеративных расстройств (болезнь Альцгеймера, болезнь

Паркинсона, инсульт). Поэтому перспективно создание веществ, способных тормозить развитие этих негативных тенденций.

Глиальные клетки. Наиболее вероятно, что поддержание Са-гомеостаза в глиальных клетках осуществляется как за счет Na-Ca-обменного механизма, так и с участием РМСА. Так, показано, что астроциты коры больших полушарий крысы содержат РМСА, в том числе РМСА1, РМСА2 и РМСА4, причем содержание изоформ РМСА1 и РМСА4 было таким же, как и в нейронах коры, а содержание РМСА2 — ниже. Однако некоторые исследователи подвергают сомнению факт наличия РМСА в глиальных клетках.

Патология ЦНС, связанная с дисфункцией РМСА. Полагают, что развитие таких наследственных нейродегенеративных заболеваний, как мозжечковая атаксия, врожденная глухота, ретинопатия, фенилкетонурия, связано с дисфункцией РМСА нейронов спинного и головного мозга. Так, в опытах с мутантными мышами показано, что отсутствие РМСА2 в сенсорных волосковых клетках внутреннего уха вызывает глухоту, что обусловлено гибелью нейронов волосковых клеток. У мышей спонтанная мутация гена РМСА2, вызывает глухоту и мозжечковую атаксию, а у людей миссенс-мутация этого гена сопровождается глухотой.

Полагают, что приобретенные нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз) развиваются вследствие снижения экспрессии РМСА или снижения его активности, что и приводит к перегрузке нейронов ионами Са2+ и запуску апоптоза. Этому способствует оксидатив- ный стресс, гипоксия, избыточное воздействие глутамата. Поэтому повышение активности РМСА нейронов рассматривают в качестве перспективного направления.

Патология, связанная с нарушением функционирования Са-на- сосов плазмолеммы (РМСА) клеток, расположенных за пределами ЦНС. Дисфункция всех или отдельных изоформ РМСА может быть причиной нарушения работы не только нейронов, но и других клеток организма — кардиомиоцитов, миоцитов сосудов, тромбоцитов, В-лимфоцитов, бета-клеток поджелудочной железы, сперматозоидов. Она также может иметь отношение к нарушению внутриутробного развития человека и животных, к формированию акушерской патологии, например, преэклампсии, и способствовать перерождению нормальных клеток в раковые клетки.

Действительно, дисфункция РМСА может приводить к развитию ряда патологических состояний и заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе к развитию хронической гипоксии и ишемии миокарда, к нарушению сердечного ритма (сопровождаемое в ряде случаев острой сердечной недостаточностью с летальным исходом), к развитию гипертрофии сердца и гипертонической болезни. В опытах на мутантных мышах показано, что при потере обеих копий

гена РМСА4 нарушаются фазные сокращения гладких мышц воротной вены и апоптоз этих миоцитов. При потере одной копии гена РМСА1 развивается апоптоз гладких мышц воротной вены. У мышей, дефицитных по РМСА4, или по РМСА1, меняется активность гладких мышц мочевого пузыря. В частности, при дефиците РМСА4 у миоцитов мочевого пузыря исчезает способность удалять ионы Са2+ из клетки при сокращении, вызванном карбохолом, а при дефиците РМСА1 нарушается способность снижать тонус в условиях фоновой сократительной активности, и в целом нарушается функция миоцитов мочевого пузыря. Дисфункция В-лимфоцитов наблюдается у РМСА4-нулевых мутантов. У тромбоцитов при снижении активности РМСА происходит избыточное накопление ионов Са2+ внутри тромбоцитов. Это вызывает гиперфункцию тромбоцитов, т. е. повышение свертываемости крови, что повышает риск развития инфаркта миокарда и (или) инсульта. При сахарном диабете в бета-клетках поджелудочной железы снижена экспрессия и активность РМСА.

У сперматозоидов ключевую роль в реализации репродуктивной функции играет РМСА4, локализованный в его хвосте. При отсутствии РМСА4 или при низкой активности РМСА4 наблюдается мужское бесплодие, которое обусловлено низкой подвижностью сперматозоидов и их неспособностью проходить стадию капацитации, необходимой для оплодотворения. Это подтверждают опыты с мутантными мышами, дефицитными по гену РМСА4. Такие самцы имели нормальный сперматогенез и половое поведение, но были бесплодны. Их сперматозоиды имели обычную подвижность, но недостаточную для прохождения в половых путях самки, в которых происходит капацитация сперматозоидов. У мышей дикого типа ингибиторы РМСА уменьшают подвижность сперматозоидов и снижают вероятность оплодотворения. Таким образом, низкая активность РМСА4 является одной из причин мужского бесплодия, что указывает на новое направление в борьбе с бесплодием. С другой стороны, искусственное ингибирование активности РМСА4 сперматозоидов, например, с помощью калоксинов (Caloxins), т. е. селективных ингибиторов РМСА, может быть использовано как средство контрацепции.

Показано, что у мутантных мышей потеря обеих копий гена РМСА1, сопровождается эмбриолетальностью, т. е. гибелью эмбриона на предимплантационном этапе, в то время как у гетерозиготных особей это не наблюдалось. Эти данные указывают на новый перспективный путь повышения репродуктивного здоровья и рождаемости.

Показано, что у беременных женщин при преэклампсии вследствие активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гипоксии снижена активность РМСА базальной мембраны и микроворсинок синцитиотрофобласта, а также эритроцитов матери. Это уменьшает доставку плоду кислорода и питательных веществ, что ведет к нарушению созревания мозга плода, негативные последствия которого в виде снижения интеллектуальных способностей, прослеживаются на протяжении многих лет после рождения. Потеря РМСА2 в эпителии лактирующих мутантных мышей приводит к резкому сокращению содержания ионов Са2+ в молоке. Таким образом, Са-насос плазматической мембраны (РМСА) играет важную роль в функционировании практически всех клеток организма, так как во всех клетках индукция их специфических функций осуществляется в результате повышения уровня ионов Са2+ в цитозоле, что происходит либо за счет входа ионов Са2+ из внеклеточной среды, либо за счет их выхода из Са-депо (саркоплазматический ретикулюм, или эндоплазматический ретикулюм), либо за счет этих двух процессов.

Во всех клетках задача РМСА заключается в том, чтобы подготовить их к восприятию очередного сигнала и не допустить избыточного повышения уровня ионов Са2+ в цитозоле, так как это может привести к активации апоптоза. Все это в полной мере относится к тем клеткам, у которых повышение уровня ионов Са2+ в цитозоле осуществляется преимущественно за счет входа ионов Са2+ из среды в цитозоль (например, нейроны спинного и головного мозга, кардиомиоциты, миоциты сосудов, миоциты различных висцеральных органов, в том числе миоциты матки, секреторные клетки, иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты, моноциты, нейтрофилы). Об этом свидетельствуют и те виды патологии, которые развиваются в результате отсутствия гена, регулирующего синтез соответствующей изоформы РМСА, либо в результате его мутации, либо вследствие изменения активности насоса.

РМСА играет важную роль в процессах размножения. Во-первых, благодаря наличию в сперматозоидах изоформы РМСА4 эти клетки способны продвигаться в половых путях самки и оплодотворять яйцеклетку, а тем самым давать начало новому организму. Во-вторых, они обеспечивают выживание эмбриона с самого начала его развития. В-третьих, благодаря РМСА создаются условиях для внутриутробного развития плода на протяжении всей беременности за счет поддержания низкой концентрации ионов Са2+ в цитозоле миоцитов, что формирует оптимальную для этого периода сократительную деятельности матки (СДМ), а в родах — создаются необходимые паузы между потугами или схватками, что предотвращает гибель плода по причине острой асфиксии. В-четвертых, благодаря РМСА клеток синцитиотрофобласта плод получает кислород и питательные вещества. После рождения РМСА обеспечивает поступление в молоко матери ионов Са2+, необходимых для развития ребенка. Все это означает, что регуляция активности Са-насосов плазмолеммы, т. е. РМСА, в том числе с помощью лекарственных

препаратов, — это еще один важный путь повышения качества репродуктивного процесса и способ профилактики и борьбы с преждевременными родами.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >