Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Медицина arrow Клиническая фармакология Т.2

ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНОГО. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В результате изучения главы студент должен:

знать

  • • особенности иммунологического обследования больного;
  • • клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при аллергических заболеваниях с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики;

уметь

• определять возможности поэтапной терапии аллергических заболеваний;

владеть навыками

  • • разъяснения потребителям способов приема лекарственного препарата для фармакотерапии аллергических заболеваний или их комбинации;
  • • профилактики побочных действий лекарственных средств для фармакотерапии аллергических заболеваний;
  • • информирования о фармакодинамике, особенностях фармакокинетики, взаимодействии и побочных эффектах новых, поступающих в аптечную сеть лекарственных средств, подбора рациональной замены устаревшим и отсутствующим на момент обращения препаратам для фармакотерапии аллергических заболеваний.

Иммунологическое обследование больного

Иммунологическое обследование больного проводят с целью диагностики болезней иммунной системы, выявления нарушений иммунитета и их коррекции при разных заболеваниях, а также для определения влияния на иммунный статус больного применяемых средств лечения и некоторых диагностических исследований (например, рентгенологического). Для этого используют специальные иммунологические методы исследования, позволяющие оценить состояние каждого из трех основных функциональных разделов иммунной системы: Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и макрофагально-моноцитарных клеток. На первом этапе иммунологического обследования выявляют грубые дефекты, применяя ограниченное число методов исследования периферической крови (тесты 1-го уровня): подсчет относительного и абсолютного общего числа лимфоцитов и отдельно Т- и В-клеток, определение фагоцитарной активности нейтрофилов и концентрации в крови основных классов иммуноглобулинов. Число Т- и В-лимфоцитов определяется с помощью реакции розеткообразования соответственно с эритроцитами барана и мыши, фагоцитарная активность – по способности нейтрофилов поглощать латексные частицы, уровень иммуноглобулинов – с помощью методов Манчини.

В настоящее время выделяют пять основных классов иммуноглобулинов человека: IgA, IgM, IgG, IgE, IgD. По степени специфичности различных классов иммуноглобулинов к антигенам лидируют IgG, менее специфичны IgA и еще меньше – IgM.

Иммуноглобулин М составляет 5–10%всех сывороточных иммуноглобулинов и относится к наиболее раннему классу антител, а по своей структуре – к наиболее крупномолекулярным. Именно с синтеза IgM начинается иммунный ответ на внедрение многих антигенов. Так, у новорожденных при инфицировании и вакцинации антитела класса IgM представляют основную массу продуцируемых антител. IgM активируют комплемент по классическому пути, защищают организм от вирусов и бактерий, однако не проходят через плаценту. Одно из наиболее важных свойств иммуноглобулинов класса М – привлечение ими фагоцитов в места расположения антигена или в очаг инфекции с активацией фагоцитоза. При этом IgM, опсонизируя антиген (микроб), повышает продуктивность фагоцитоза и снижает антигенную нагрузку.

Поскольку в синтезе IgM не участвуют Т-лимфоциты, этот процесс устойчив к действию иммунодепрессантов и ионизирующего излучения.

Следует отметить, что грамотрицательные микробы (в том числе все возбудители кишечных инфекций) вызывают выработку только IgM без последующего образования клеток иммунологической памяти. Поэтому вакцинация препаратами, полученными из грамотрицательных микробов, не дает длительного иммунитета.

Слабоспецифичные иммуноглобулины М могут связывать сразу пять молекул антигена, что ведет к образованию крупных иммунных комплексов и способствует более быстрому выведению антигенов из циркулирующей крови, предотвращает возможность их фиксации в тканях и инициации патологических процессов. Доказано, что агглютинирующая и комнлементсвязывающая способности IgM в сотни раз выше, чем у IgG. Часть IgM относят к секреторным, поскольку они продуцируются локально.

Концентрация IgM в сыворотке крови у здоровых лиц: 1,19 ± 0,04 г/л.

Иммуноглобулин G составляет до 70% всех сывороточных иммуноглобулинов и является основным антителом вторичного иммунного ответа, поскольку наличие клеток памяти антител этого типа позволяет обеспечить иммунный ответ па повторное введение антигена, т.е. обеспечить высокую напряженность иммунитета на протяжении длительного времени. Основная биологическая функция IgG – защита организма от инфекции и продуктов жизнедеятельности микробов-возбудителей (в том числе полисахаридных антигенов бактерий) за счет активации комплемента, опсонизации и активации фагоцитоза. Иммуноглобулин G – тимусзависимый, он вырабатывается при обязательном участии Т-лимфоцитов. Именно поэтому как ионизирующее излучение, так и иммунодепрессанты не только нарушают синтез IgG, но и полностью могут его подавить.

IgG обладает уникальными свойствами не только проникать в ткани, изолированные полости тела, через плаценту, но и регулировать продукцию специфических антител по типу обратной связи. Нейтрализующая способность IgG по отношению к различным токсинам в сотни раз выше, чем у IgM.

Концентрация IgG в сыворотке крови у здоровых лиц: 12,15 ± 0,46 г/л.

Иммуноглобулин А составляет до 15% от всех сывороточных иммуноглобулинов и существует в двух формах – сывороточной и секреторной.

Сывороточный IgA способен обезвреживать микробы и токсины, циркулирующие в крови. Его действие слабее, чем действие секреторного IgA. Сывороточный IgA может активировать комплемент по альтернативному пути. Инактивация сывороточного IgA может наступить под влиянием IgA-протеаз, которые продуцируются некоторыми микроорганизмами.

Секреторный IgA действует на слизистых оболочках, где нейтрализует бактериальные токсины и локализует вирусы, стимулирует фагоцитоз, обеспечивая местную резистентность к инфекции.

Концентрация IgA в сыворотке крови у здоровых лиц: 1,833 ± 0,114 г/л.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – высокомолекулярные белковые соединения, которые образуются в результате специфического взаимодействия антигена с антителом, т.е. представляют собой иммунный комплекс "антиген – антитело". Этот перманентно протекающий в организме физиологический процесс направлен на поддержание постоянства внутренней среды организма. В крови постоянно циркулирует определенное количество ЦИК. Образование ИК – один из компонентов нормального иммунного ответа, который заканчивается нейтрализацией или элиминацией антигена. Однако при увеличении антигенной нагрузки количество комплексов растет. При некоторых патологических состояниях часть ЦИК фиксируется в сосудах, откладывается в тканях с повреждением их вследствие развития воспалительной реакции. Это так называемые иммунокомплексные повреждения – ключевое звено патогенеза ряда аутоиммунных заболеваний и полиорганных нарушений в медицине критических состояний. Поэтому содержание ЦИК можно интерпретировать только с учетом других лабораторных показателей и клинических проявлений заболевания.

Степень патогенности ЦИК зависит от их величины. ЦИК больших размеров нерастворимы, быстро фагоцитируются и обладают ограниченной патогенностью, в то время как растворимые ЦИК средних размеров, образовавшиеся при избытке антигена, способны активировать комплемент и обладают наибольшим патологическим потенциалом.

При непродолжительной антигенемии, даже в условиях образования ЦИК, поражение ими тканей и клинические проявления будут преходящими. При хронической инфекции, длительном и упорном персистировании антигена (ннфекта) создаются условия для продолжительного формирования ЦИК и повреждения ими тканей органов-мишеней (инфекционный эндокардит, васкулит, гепатит, нефрит).

Показатели у здоровых лиц: 57,70 ± 2,32 (в единицах оптической плотности).

Тесты I уровня нередко достаточны для выявления первичных иммунодефицитов с количественной недостаточностью антител (например, сцепленная с полом гипогаммаглобулинемия, избирательный иммунодефицит LgA), клеточных иммунодефицитов, имеющих клинико-иммунологические маркеры (атаксиятелеангиэктазия, синдром Вискотта – Олдрича), подтверждения тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности. Однако тесты I уровня обычно недостаточны для определения конкретных дефектов в иммунном статусе, которое возможно при более углубленном исследовании иммунных нарушений (тесты II уровня), включающем определение антигенных маркеров, реакцию бластотрансформации, исследование интерлейкинов и др.

Поверхностные антигенные маркеры определяют с помощью моноклональных антител методами проточной цитометрии, непрямой иммунофлюоресцентной пробы, цитотоксического теста. По обнаружению на мембранах Т-лимфоцитов CD4 или CDg-марксров определяют функционально различные субпопуляции этих иммунорегуляторных клеток – соответственно Т-хелперы и Т-супрессоры.

Т-хелперы привлекают популяцию В-лимфоцитов к процессу выработки антител. Т-хелперы составляют примерно 55–60% от числа циркулирующих Т-лимфоцитов. Недостаточность хелперной функции Т-лимфоцитов приводит к "неотвечаемости" организма на антигенную стимуляцию, что способствует развитию тяжелых инфекционных осложнений и злокачественных новообразований.

Показатели у здоровых лиц: абсолютное количество Т-хелперов (CD4) – (0,65 ± 0,07) • 109/л, относительное количество Т-хелперов (CD4) – (33,4 ± ± 0,60)%. Снижение относительного числа CD4 может быть одним из проявлений Т-клеточного иммунодефицита, в том числе и при ВИЧ-инфекции.

При критическом состоянии снижение содержания CD4 значительно меньше контрольных значений является неблагоприятным прогностическим признаком.

Увеличение относительного числа CD4 при неизменном относительном количестве CD8 отмечается при обострении аллергических заболеваний, при аутоиммунном варианте ответа, сопровождающемся преимущественным образованием аутоантител.

Т-супрессоры (CD8) – это тормозящие регуляторные клетки. Они составляют приблизительно 20–30% циркулирующих лимфоцитов. Специфические Т-супрессоры подавляют иммунный ответ на определенный антиген. Неспецифические Т-супрессоры подавляют иммунный ответ вне зависимости от антигена, регулируя клеточную пролиферацию. От функционального состояния Т-супрессоров и их содержания в периферической крови зависят развитие аутоиммунных, иммунодефицитных, аллергических, бластоматозных процессов, выраженность реакций трансплантационного иммунитета.

При дефиците Т-супрессоров эффекторные клетки иммунной системы получают неограниченную возможность реагирования против собственных клеток и тканей; если количественные и функциональные показатели Т-супрессоров выше аналогичных показателей Т-хелперов, создаются реальные условия для развития иммунодефицитного состояния.

Показатели у здоровых лиц: абсолютное количество Т-супрессоров (CD8) – (0,43 ± 0,05) • 109/л, относительное количество Т-супрессоров (CD8) – 21,57 ± 0,72%. Повышение относительного числа CD8 может происходить при инфекции, в момент, когда идет увеличение специфических цитотоксических клеток. Аналогичные изменения отмечены при онкологических заболеваниях, в поствакцинальном периоде, при аллотрансплантации. Повышение абсолютного числа CD8 может быть связано с лимфоцитозом, увеличением абсолютного числа Т-клеток, может происходить в ходе иммунного ответа на инфекционный, вакцинальный, опухолевый, аллогенный трансплантационный антигены, при прерывании беременности.

Состояние иммунитета существенно зависит от соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, в связи с чем соотношение CD4/CD8, в норме равное 1,5– 3,0, называют иммунорегуляторным индексом. Снижение числа Т-хелперов (ключевых клеток в иммунной системе) и понижение иммунорегуляторного индекса ниже 1,5 характерно для иммунодефицитных состояний, онкологических заболеваний, СПИДа. Так, патогномоничным лабораторным симптомом СПИДа является практически полное или прогрессирующее до полного отсутствия Т-хелперов снижение иммунорегуляторного индекса до 0,5-0,4-0,3 и менее. При ряде аутоиммунных болезней может происходить снижение уровня супрессорных клеток и соответственно увеличение иммунорегуляторного индекса. Такой иммунорегулирующий индекс характерен для аутоиммунных и аллергических состояний. Соотношение субпопуляций может оставаться в пределах нормальных значений, но при этом абсолютное количество клеток снижено. Такая ситуация характерна для интоксикаций, эндокринопатий, стрессовых ситуаций. Соотношение иммунорегуляторных субпопуляций остается нормальным, тто абсолютное количество клеток повышено. Это характерно для начала острых вирусных инфекций.

По антигенным маркерам CD16 и CD25 распознают соответственно натуральные клетки-киллеры и клетки с рецепторами для интерлейкина-2. При ВИЧ-инфекции число клеток, экспрессирующих CD25, резко снижается.

Реакция бласттрансформации применяется для определения пролиферативной активности Т- и В-лимфоцитов под влиянием митогепов (в качестве Т-митогенов используют фитогемагглютииин и конканавалин А, в качестве В-митогенов – липополисахариды энтеробактерий, определенный штамм стафилококка и др.). Пролиферативный ответ клетки бывает снижен при злокачественных заболеваниях, практически при всех иммунодефицитных состояниях, а также при ряде аутоиммунных болезней, в том числе при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, склеродермии. Одним из подходов в установлении причин снижения пролиферативного ответа является исследование системы интерлейкинов (осуществляющих контроль как за пролиферацией, так и за дифференцировкой иммунокомпетентных клеток), в частности определение интерлейкина-2, от которого зависят формирование популяции цитотоксических лимфоцитов и пролиферация Т- и В-клеток. Интерлейкин-1 участвует в активации и пролиферации Т-хелперов и В-лимфоцитов. Пролиферация и синтез иммуноглобулинов В-клетками определяется Т-клеточными интерлейкинами (соответственно интерлейкином-4 и интерлейкином-5).

Наиболее перспективна идентификация интерлейкинов с помощью иммуноферментных методов. Определение интерлейкинов и других цитокинов, в частности а-интерферона, фактора ингибиции макрофагов и др., высокоинформативно при аутоиммунных и злокачественных процессах. При иммунодефицитных состояниях определение интерлейкинов позволяет идентифицировать конкретный дефект иммунной системы.

В зависимости от характера предполагаемой патологии в план иммунологического обследования включают определенные целенаправленные иммунологические исследования. Так, при аллергических болезнях целесообразно определение общего и специфического IgE, при злокачественных заболеваниях – функциональной активности естественных киллеров, при дефектах фагоцитарной системы – хемилюминесцентного ответа клеток, бактерицидности, хемотаксиса и т.д.

Анализируют связь между изменениями иммунологических, биохимических показателей, формулируют заключение о наличии лабораторных признаков следующих клинико-иммунологических состояний:

  • • неспецифического синдрома нарушения иммунной защиты с формированием неадекватного иммунного ответа в условиях эндогенной интоксикации;
  • • иммунодефицита – состояния недостаточности того или иного звена иммунной защиты с развитием аутоиммунного, инфекционного, аллергического, иммунопролиферативного синдромов;
  • • иммунодефекта – "срыва" иммунорегуляции, который затрагивает все или несколько звеньев иммунного реагирования и проявляется нарушением сопряженности в деятельности иммунной и монооксигеназной систем;
  • • иммунопаралича – функциональной несостоятельности моноцитов;
  • • синдрома системного воспалительного ответа – системной воспалительной реакции на экстремальное воздействие, обусловленной мощной активацией клеток иммунного реагирования, эндотелиоцитов и гуморальных факторов иммунитета.

Проведение следующего этапа обследования необходимо для оценки эффективности терапии путем анализа динамики показателей иммунного статуса пациента – данных предыдущего обследования и полученных данных в сравнении друг с другом и с показателями у клинически здоровых лиц. Сроки выполнения и кратность исследований индивидуальны. Все зависит от тяжести состояния больного, характера лечения.

Использование иммунотропных средств, глюкокортикостероидов, антибиотиков при критических состояниях требует тщательного лабораторного иммунологического контроля. Обязательным является иммунологическое обследование после выхода из критического состояния с целью выработки тактики иммунореабилитации.

Оперативно полученная объективная информация о характере нарушений иммунитета у пациентов в критических состояниях позволяет своевременно избрать оптимальную тактику интенсивной терапии, в том числе целенаправленной иммунокоррекции, контролировать эффективность и адекватность проводимого лечения.

Аллергия – приобретенная, специфически измененная (извращенная) способность организма к реакции антигенов (гантенов) с антителами.

Известно, что фараон Менее умер в 2540 г. до н.э. от укуса осы, вызвавшего сильнейший приступ аллергии. 200 лет назад в Европе описывали единичные случаи "сенной лихорадки". В XXI в. количество обращений в скорую помощь, причиной которых является пищевая аллергия, только в Москве и Московской области – 30 тыс. в год. В настоящее время аллергией страдает до 40% населения земного шара, и каждые 10 лет эта цифра удваивается. XX в. был веком сердечно-сосудистых заболеваний, XXI, по прогнозам ВОЗ, станет веком аллергии.

К аллергическим заболеваниям относятся заболевания высокой летальности: анафилактический шок (смертность 10–20%), синдром Лаела (40– 50%).

Ухудшающаяся экологическая ситуация и, как следствие, повышенная проницаемость для аллергенов барьерных тканей, нерациональное питание, неадекватная лекарственная терапия, бесконтрольное использование антибиотиков, возросшие стрессовые нагрузки, малоподвижный образ жизни, изменения в климате приводят к тому, что подверженность организма человека воздействию аллергенов, даже тех, которые существовали всегда, значительно повышается.

Этиология. Ведущую роль в этиологии аллергии играют наследственная предрасположенность (аллергологический анамнез) и приобретенные особенности функционирования иммунной системы.

Часто встречается аллергия пылевая.

Аллергия пыльцевая (поллиноз) возникает во время цветения виновного растения. Наиболее частые аллергены: пыльца сорных трав, злаковых, некоторых деревьев и кустарников. Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам регистрируется в 30–75% случаев. Однако этиологическая значимость разных растений в механизме развития заболевания неодинакова. Так, в центральных регионах России чаще встречается аллергия на пыльцу деревьев и злаков, в умеренно жарких районах Ставропольского и Краснодарского краев – па пыльцу амброзии, полыни, злаков.

Выделяют также аллергию алиментарную (пищевую). Аллергенные пищевые продукты: рыба, молоко, яйца, клубника, цитрусовые, орехи, шоколад, грибы, помидоры. Наиболее частые пищевые аллергены представлены в табл. 8.1. Возможна перекрестная аллергия с другими пищевыми продуктами, содержащими похожие аллергенные фракции. Основные перекрестно-реагирующие пищевые продукты представлены в табл. 8.2.

Таблица 8.1

Наиболее частые пищевые аллергены (по В. А. Ревякиной (2007), с дополнениями)

Продукты животного происхождения

Продукты растительного происхождения

Коровье молоко

Бобовые: арахис, соя, горох, бобы, чечевица

Козье молоко

Орехи деревьев

Куриное яйцо

Зерновые: пшеница, рожь, ячмень, кукуруза

Рыба и морепродукты

Фрукты и овощи красной и оранжевой окраски, киви, авокадо, дыня, виноград, клубника, земляника, персик, хурма, гранат, цитрусовые, свекла, морковь

Таблица 8.2

Основные перекрестно-реагирующие пищевые продукты

Продукт, содержащий аллергенные фракции

Пищевые продукты, с антигенами которых возможны перекрестные аллергические реакции

Коровье молоко

Козье молоко

Говядина

Кобылье молоко

Лосось

Другие виды рыбы

Креветки

Другие виды моллюсков

Пшеница

Другие зерновые (ячмень, рожь)

Арахис

Другие бобовые (фасоль, горох, чечевица)

Грецкий орех

Другие виды орехов деревьев (лесной орех, бразильский орех, кешью)

Персик

Другие розовоцветные (яблоко, слива, вишня)

Аллергия инфекционная может быть микробная (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), поствакцинальная, туберкулиновая. Широко распространена аллергия гельминтозная. К неинфекционным аллергенам относятся инсектные аллергены – яд пчел, шмелей, шершней и др.; бытовые аллергены – клещи рода дерматофагоидов, пыль животного, растительного, микробного происхождения; промышленные аллергены – соли тяжелых металлов, эпоксидные смолы, стиральный порошок, краски и др. Ученые Института аллергологии и клинической иммунологии (Москва), проведя исследование, пришли к выводу о том, что до 200 тыс. жителей Москвы и Московской области страдают аллергическими заболеваниями, связанными с использованием средств бытовой химии. Аллергия лекарственная связана с приемом препаратов. Аллергенные лекарственные препараты – антибиотики (аминогликозиды, пенициллины, тетрациклины и др.), вакцины, витамины, местные анестетики, нестероидные противовоспалительные средства, препараты на основе белков, сульфаниламиды и др. Аллергия профессиональная может быть связана с разными аллергенами. Аллергия физическая (тепловая, холодовая) часто сочетается с аллергией других видов. Аллергия контактная имеет, как правило, местные проявления.

Эндоаллергены – белки органов и тканей, не контактировавших с иммуноцитами на этапе эмбриогенеза, являются эндогенными аллергенами (миелин оболочек нервных клеток, белки клеток инсулярного аппарата, почек и др.).

Патогенез. Патогенетически по Кумбсу и Джеллу выделяют четыре типа иммунного повреждения. I тип гиперчувствительности (IgE-зависимые реакции). II тип гиперчувствительности, разделяющийся на два подтипа: подтип А (цитотоксические реакции); подтип В (блокирующие, стимулирующие и агглютинирующие реакции). III тип гиперчувствительности (иммунокомплексные реакции). IV тип гиперчувствительности (клеточные реакции). I–III типы развиваются немедленно после повторного контакта с аллергеном, IV тип развивается через двое суток и более (замедленная реакция). Особенности аллергии немедленного и замедленного типа представлены в табл. 8.3.

Таблица 83

Особенности аллергии немедленного и замедленного типа

Аллергия немедленного типа (АНТ)

Аллергия (гиперчувствительность) замедленного типа (АЗТ или ГЗТ)

Гуморальные реакции

Клеточные реакции

В-тип иммунного ответа

Т-тип иммунного ответа

I. Реагины (IgE)

II. Цитотоксические антитела (IgG)

III. Иммунные комплексы

IV. Эффекторы ГЗТ

В патогенезе реагиновых (IgE) гуморальных реакций немедленного типа выделяют три стадии развития:

  • иммунологическую, во время которой происходят сенсибилизация, выработка IgE-реагинов, фиксированных на клетках "шоковых" органов (клетки кожи, гладкомышечной ткани, тучные клетки соединительной ткани, базофильные лейкоциты). Клетки – участники аллергических реакций представлены на рис. 8.1;
  • патохимическую, в которой происходит высвобождение гистамина, серотонина, гепарина, ацетилхолина, брадикинина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРСА, смесь лейкотриенов ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4). Патохимическая фаза аллергической реакции немедленного типа показана рис. 8.2;
  • патофизиологическую, которая включает комплекс нарушений, вызванных медиаторами аллергии. Они определяют особенности клинической картины: сокращение гладких мышц бронхов, кишечника, мочевого пузыря, матки, нарушение сосудистой проницаемости, что приводит к отеку мягких оболочек мозга, легких, кровоизлияниям в плевру, эндокард, почки, надпочечники, слизистую желудка. Наиболее часто (в 66% случаев) регистрируются аллергозы дыхательных путей, в том числе риниты (нарушение сосудистой проницаемости слизистой носа, аллергический насморк) – 15–20%; 9% – круглогодичный аллергический ринит; бронхиальная астма (сокращение гладких мышц бронхов) – 70–80%; их сочетанная форма – 66–95%. Около 20% больных страдают пищевой аллергией (сокращение гладких мышц кишечника, диарея), 4% – лекарственной аллергией и 1% – инсектной. Атопические дерматиты, экзема и пищевая аллергия характерны для детского возраста, а аллергозы дыхательных путей – для взрослого.

Клетки – участники аллергических реакций

Рис. 8. 1. Клетки – участники аллергических реакций

Патохимическая фаза аллергической реакции немедленного тина

Рис. 8.2. Патохимическая фаза аллергической реакции немедленного тина

Патогенез аллергических реакций немедленного типа показан на рис. 8.3. Стадии аллергических реакций представлены в табл. 8.4.

Патогенез аллергических реакций немедленного типа

Рис. 8.3. Патогенез аллергических реакций немедленного типа:

аиммунопатологическая фаза; бпатохимическая фаза

Активаторы тучных клеток подразделяются на IgE-зависимые (антигены) и IgE-независимые.

При IgE-зависимой активации антиген должен соединиться с двумя молекулами IgE на поверхности тучной клетки. При IgE-независимой активации тучные клетки могут активироваться и под действием физических факторов: холода, механического раздражения, солнечного света, тепла и физической нагрузки.

Таблица 8.4

Стадии аллергических реакций

1. Иммунологическая

2. Патохимическая

3. Патофизиологическая

Кооперация иммуно- ком петентных клеток с аллергеном и накопление продуктов аллергической реакции

Попадание аллергена в организм аллергика, взаимодействие с продуктами аллергических реакций, выделение медиаторов аллергии

Вторичное повреждение, имеющее иммунологический механизм (см. классификацию Кумбса и Джелла)

Клинически аллергические реакции I типа иммунного повреждения (реагиновый) носят название атопических реакций. Реагиновый тип повреждения представлен на рис. 8.4. Основные проявления: поллиноз, пищевая аллергия, атопический дерматит, крапивница, отек Квинке, бронхиальная астма, анафилактический шок. Псевдоаллергические реакции отличаются отсутствием иммунной фазы, однако имеются патохимическая и патофизиологическая стадии процесса.

I тип: реагиновый тип повреждения

Рис. 8.4. I тип: реагиновый тип повреждения

Основными дополнительными методами диагностики I типа повреждения являются следующие.

  • 1. Определение TgE в крови радиоиммунным или иммуноферментным методом.
  • 2. Кожные пробы.
  • 3. Реакции в пробирке: реакция Праустница – Кюстнера, феномен Шульца – Дейла, реакция дегрануляции тучных клеток.

Патогенетическая терапия и профилактика I типа повреждения: специфическая (по Безредке) десенсибилизация, гипосенсибилизация, неспецифическая десенсибилизация.

II тип иммунного повреждения (цитотоксический) связан с формированием цитотоксических антител и лежит в основе патогенеза аутоиммун

ных заболеваний: вульгарная пузырчатка, дерматомиозит, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунные гемолитические анемии и нейтропении. Механизмы II типа иммунного повреждения (цитотоксические антитела) приведены на рис. 8.5. Лекарственно-индуцированные анемии и тромбоцитопении (пенициллин и его аналоги, сульфаниламиды) также связаны с образованием антител, направленных на антигены эритроцитов, как это наблюдают у 0,3% больных, получающих α-метилдофа. Адсорбция иммунных комплексов, в состав которых входит медикамент (изониазид), происходит на мембране эритроцитов. Цитотоксический механизм лежит в основе эпидермального токсического некролиза (синдрома Лайнлла, синдрома Стивенса – Джонсона), в ответ на прием некоторых лекарственных препаратов – сульфаниламидов, ряда антибиотиков (фторхинолоны, пенициллины, макролиды, ко-тримоксазол), бутадиона, фенобарбитала, аллопуринола и др. Развитие аллергических реакций цитолитического (цитотоксического) типа (II тип) и их клинические проявления представлены на рис. 8.6.

Механизмы II типа иммунного повреждения (цитотоксические антитела)

Рис. 8.5. Механизмы II типа иммунного повреждения (цитотоксические антитела):

а – комплиментзависимый цитолиз; б – антителозависимый фагоцитоз; в – антителозависимая клеточная цитотоксичность

Диагностика аллергических реакций цитолитического (цитотоксического) типа (II тип): 1) определение аутоантител; 2) оценка антителозависимого фагоцитоза; 3) оценка антителозависимого лизиса под влиянием комплемента; 4) оценка антителозависимого лизиса в присутствии лимфоцитов.

Патогенетическая терапия: неспецифическая десенсибилизация (применение цитостатиков, облучение, кортикостероиды, циклоспорин A и другие иммунодепресанты).

Развитие аллергических реакций цитолитического (цитотоксического) типа (II тип)

Рис. 8.6. Развитие аллергических реакций цитолитического (цитотоксического) типа (II тип)

III тип иммунного повреждения (иммунокомплексный) происходит с образованием иммунных комплексов повреждающего действия. Повреждение стенки сосуда при III типе аллергических реакций показано па рис. 8.7. Клинические проявления: персистирующая инфекция (малярия, вирусные гепатиты, стафиллококковый эндокардит); аутоиммунные заболевания (СКВ, системные васкулиты и др.).

Для определения циркулирующих иммунных комплексов используется преципитация их с помощью полиэтиленгликоля 6000, осаждение и спектрофотомегрическое определение.

Патогенетическая терапия: 1) удаление иммунных комплексов путем гемосорбции; 2) использование препаратов, тормозящих пролиферацию иммунокомпетентных клеток.

Иммунные комплексы. Повреждение стенки сосуда при III типе аллергических реакций

Рис. 8.7. Иммунные комплексы. Повреждение стенки сосуда при III типе аллергических реакций

IV тип иммунного повреждения (ГЗТ) характерен для болезни Крона и саркоидоза, при которых причинные антигены не установлены, также обусловлены клеточными иммунопатологическими механизмами. Туберкулиновый тест, острое отторжение трансплантата относятся к реакциям ГЗТ. Рассеянный склероз, полимиозит, тироидит Хашимото, реактивные артриты (в том числе синдром Рейтера при хламидиозе), апластическая анемия, анкилозирующий спондилоартрит, суставные поражения при ревматоидном артрите – патогенетически являются реакциями ГЗТ. Патогенез TV типа иммунного повреждения представлен на рис. 8.8. Контактный дерматит, который часто возникает в ответ на контакт с никелем застежки часов и компоненты резины медицинских перчаток, конъюнктивит при ношении контактных линз обусловлены клеточными иммунопатологическими механизмами. Характеристика гиперчувствительности замедленного типа приведена в табл. 8.5.

Таблица 8.5

Характеристика гиперчувствительности замедленного типа

Тим

Время реакции

Клинические проявления

Гистология

Антиген

Контактный

48-72 ч

Экзема

Лифоциты, позднее макрофаги, отек эпидермиса

Эпидермальный (никель)

Туберкулиновый

48-72 ч

Локальное уплотнение

Лифоциты

Моноциты

Макрофаги

Внутридермальный

(туберкулин)

Гранулема

21- 28 дней

Дермальный узелок

Макрофаги,

эпителиоидные

клетки

Фиброз

Персистирующий Ag/At Комплексы Неиммуноглобулины (тальк)

Патогенез IV типа иммунного повреждения

Рис. 8.8. Патогенез IV типа иммунного повреждения

Антитело-опосредованное усиление функции различных органов – тиреотоксикоз, или болезнь Грейвса (аутоантитела к рецепторам к тиротропному гормону) и синдром Кушинга (аутоантитела к рецепторам к адренокортикотропному гормону).

Антитело-опосредованная блокада функции органа возникает при длительной терапии препаратами белковой или полипептидной природы (факторами свертывания крови, инсулином, интерферонами и др.), что нивелирует терапевтический эффект последних. К аутоиммунным болезням относится витамин-В12 – зависимая анемия (аутоантитела образуются к внутреннему фактору Кастла, обеспечивающему усвоение витамина В12). Другой пример – инсулиннезависимый сахарный диабет (аутоантитела формируются к рецепторам инсулина). Болезнь Аддисона связана с формированием аутоантител к рецепторам АКТГ. Антитело-опосредованная агглютинация лежит в основе способа определения групп крови in vitro по системе АВО.

Патогенетическая классификация аллергических заболеваний представлена в табл. 8.6.

Таблица 8.6

Патогенетическая классификация аллергических заболеваний

Тип

реакции

Проявление

Клинические формы

РГНТ

Системные

Анафилактический шок.

Крапивница и отек Квинке.

Сывороточная болезнь.

Бронхиальная астма (атоническая).

Агранулоцитоз, пурпура, приобретенная гемолитическая анемия

Местные

Феномен Артюса – Сахарова

РГЗТ

Системные

Генерализованные дерматиты, экзема.

Васкулиты, эритродерм и и.

Буллезный эксфолиативный геморрагический дерматит (синдром Лейла), синдром Стивена – Джонса. Коллагенозы (периартериит узелковый, системная красная волчанка, склеродермия и др.)

Местные

Осложнения контактного типа: дерматит, коньюнктивит, фарингит, глоссит.

Реакция отторжения трансплантата

Клиника. Анафилактический шок (АШ) проявляется в интервале от нескольких секунд до нескольких часов от начала поступления аллергена. Он чаще возникает у пациентов, страдающих другими аллергическими заболеваниями (поллинозы, бронхиальная астма, крапивница). Выделяют легкий, средней тяжести, тяжелый и смертельный шок. Предвестники ΛΠΙ: внезапно наступившая слабость, одышка, сухой кашель, "сдавление грудной клетки", "страх смерти", ринорея, головокружение, снижение зрения, потеря слуха, выраженный кожный зуд. Возможны также боли в животе, позывы на стул, мочеиспускание, потеря сознания (не всегда). Объективно определяются тахикардия, нитевидный пульс, резкое падение АД, холодный пот, цианоз, бледность. Возможны бронхоспазм, одышка экспираторного характера (затруднен выдох), сухие хрипы. В дальнейшем – глухие тоны сердца, расширение зрачков, судороги, пена изо рта, непроизвольная дефекация, задержка мочеиспускания. На ЭКГ отмечают изменения, характерные для гипоксии, в крови – повышение лейкоцитов и тромбоцитов, в моче – белок, эритроциты. Длительность АШ зависит от степени сенсибилизации и правильности, а также своевременности лечения. После выхода из шока опасность сохраняется в течение 24 дней вследствие возможного развития вторичных осложнений: гломерулонефрита, гепатита, желудочно-кишечных кровотечений, миокардита, нарушений церебральной гемодинамики. Неотложная терапия анафилактического шока включает коррекцию артериальной гипотонии и восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК). Проводят переливание солевых и коллоидных растворов. Применяют вазопрессорные амины (допамин 400 мг на 500 мл 5%-ного раствора глюкозы, норадреналин 0,2–2 мл на 500 мл 5%-ного раствора глюкозы, адреналин, фенилэфрин). Обязательно применение системных глюкокортикостероидов. Алгоритм выбора препаратов для лечения АШ представлен на рис. 8.9.

Алгоритм выбора препаратов для лечения АШ

Рис. 8.9. Алгоритм выбора препаратов для лечения АШ

Буллезный эксфолиативный геморрагический дерматит (многоформная эксфолиативная эритема или синдром Лейла) провоцируют лекарственные препараты. Реакция начинается с генерализованной везикулярной сыпи. В течение нескольких часов пузырьки сливаются и эпидермис отслаивается, причем поражение кожи может достигать 80%, развиваются интоксикация, гипертермия. Необходимо нс допустить развития этой стадии.

Синдром Стивенса – Джонсона характеризуется отслойкой эпидермиса на участках вокруг естественных отверстий.

Отек Квинке – остро возникающий глубокий отек кожи на лице и шее и одновременно в гортани, глотке, не сопровождается зудом. Формируются различной величины ограниченные уплотнения эластической консистенции. Черты лица искажаются, характерен цианоз, отмечается набухание шейных вен. Опасна локализация отека Квинке в гортани, в этих случаях голос становится сиплым, затрудняются глотание и дыхание. Синдром опасен ввиду возможной асфиксии.

Острая крапивница проявляется везикулярной (мелкопузырчатой) сыпью на коже сгибательных поверхностей рук и в подколенных ямках, реже на лице. Характерны мучительный локальный и распространенный зуд, озноб, гиперемия кожи.

Поллиноз (сенная лихорадка) – аллергическое заболевание, вызываемое пыльцой ветроопыляемых растений и проявляющееся острым сезонным аллергическим воспалением слизистой оболочки носа, конъюнктивы, бронхолегочного аппарата и иногда кожи. Характерно сочетание конъюнктивита с ринитом, астматическим бронхитом или бронхиальной астмой, реже – с крапивницей. Больной жалуется на мучительные многократные приступы чихания с обильными водянистыми выделениями из носа, заложенность, зуд носа и век, слезотечение, светобоязнь, резь в глазах, зуд слизистых оболочек, приступы удушья. Выделяют три наиболее частых периода возникновения поллинозов: весенний (конец апреля – начало июня) связан с цветением деревьев. 75% поллинозов возникает в летний период (с начала июня до конца июля). В этот период цветут злаки. Третий период – осенний (с конца июля до середины сентября) связан с цветением сорных растений. Вне периода цветения обострения поллинозов связаны с приемом пищевых продуктов, имеющих общие свойства с растениями.

Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое системное заболевание соединительной ткани и сосудов с аутоиммунным механизмом развития. Чаще заболевают женщины 25–30 лет. Начало заболевания характеризуется полиартралгиями, повышением температуры, кожными высыпаниями, слабостью, похуданием. У больных в течение 5–10 лет заболевание носит моносиндромный характер, проявляясь рецидивирующим артритом, полисерозитом, синдромом Рейно (спазмы периферических артерий) или другим поражением конкретного органа. Затем заболевание прогрессирует с вовлечением новых систем и органов. Поражение суставов отмечено у всех больных. Преимущественно страдают мелкие, но могут вовлекаться и крупные суставы. Нередко поражаются почки. Типично поражение кожи в виде бабочки на лице, отчетливо заметной после пребывания на солнце (инсоляции), под влиянием ветра, холода. Отмечаются выпадение волос, деформация и ломкость ногтей. Характерен полиморфизм клинических проявлений. Смерть наступает вследствие развивающейся почечной недостаточности или присоединившейся инфекции.

Системная склеродермия – прогрессирующее системное заболевание, в основе которого лежат фиброзно-склеротические процессы. Характерно поражение кожи в виде распространенного плотного отека (панцирная кожа), очаговой пигментации с участками депигментации, изъязвлением на кончиках пальцев. В связи с вовлечением в процесс нервов возникают упорные боли, плохо купирующиеся анальгетиками. Возникает сухость слизистых и кожи, выпадают волосы, развиваются контрактуры мышц и деформации суставов. Чаще болеют женщины в возрасте старше 30–40 лет. Заболевание развивается постепенно с присоединением синдрома Рейно, повышением температуры, прогрессирующим похуданием.

Периартериит узелковый – системное заболевание, при котором поражаются преимущественно средние артерии конечностей с последующим распространением на сосуды меньшего калибра. Заболевание чаще развивается у мужчин в возрасте 30–40 лет. Начинается остро с похудания, повышения температуры, болей в ногах, тахикардии. Характерно поражение ночек (100%), сердца (70%), ЖКТ, нервной системы, глаз, суставов, кожи (25%).

Лечение аллергических заболеваний проводится в соответствии со следующими основными принципами.

  • 1. В острый период – поддержание функций жизненно важных органов и спасение жизни (гипертензивные, кардиотонические, бронхолитические средства, глюкокортикоиды, антигистаминные препараты и др.).
  • 2. В дальнейшем – выявление аллергена и устранение контакта с ним.
  • 3. Перед ожидаемым обострением и в период обострения – неспецифическая гипосенсибилизация: стабилизация мембран тучных клеток, блокада рецепторов – медиаторов аллергии: гистамина, серотонина, ацетилхолина, брадикинина, МДСА (антагонисты медиаторов аллергии).
  • 4. Вне обострения – специфическая гипосенсибилизация – введение аллергена в организм больного дробно в пороговых, но постепенно повышающихся дозах до достижения резистентности. Ограничивает возможности применения этого принципа наличие у больного сенсибилизации к нескольким аллергенам.

При остро развивающихся тяжелых аллергических реакциях необходима экстренная помощь. При анафилактическом шоке применяют инъекционные глюкокортикоиды в сочетании с адрено- или симпатомиметиками и другими бронхолитиками. Для предупреждения прогрессирования синдрома Лейла (на этапе сыпи) и отека Квинке вводят глюкокортикоид в сочетании с мощным быстродействующим диуретиком (чаще всего преднизолон с фуросемидом). При коллагенозах наиболее широко применяют иммунодепрессивную терапию глюкокортикоидами или цитостатиками. Для лечения наиболее распространенных кожных аллергических проявлений (крапивница, отек Квинке), аллергического конъюктивита и аллергического насморка чаще всего применяют антигистаминные препараты.

Гистамин, стимулируя гистаминовые Н1-рецепторы, участвует в возникновении практически всех основных симптомов аллергии. Поэтому антигистаминные препараты всегда применяют в качестве противоаллергических средств. Механизм действия препаратов этой группы основан на обратимом конкурентном ингибировании Η1-гистаминовых рецепторов. Они оказывают слабое действие на Н3-рецепторы (связанные с ними эффекты изучены недостаточно) и практически не влияют на Н2-рецепторы, регулирующие секрецию желудочного сока. Благодаря блокаде Η1-рецепторов антигистаминные препараты оказывают спазмолитическое действие на гладкие мышцы кишечника, предупреждают расширение сосудов (кроме коронарных, тонус которых регулируют Н2-рецепторы) и "кровопотерю в собственные сосуды", вызываемую гистамином. Они нормализуют повышенную проницаемость сосудистой стенки, особенно в капиллярном русле, и устраняют тканевые отеки. Благодаря блокаде Η1-рецепторов триггерной зоны рвотного центра препараты эффективно предупреждают тошноту и рвоту. Сродство Н1-рецепторов к гистамину выше, чем к препаратам, поэтому после освобождения гистамина они не способны вытеснить медиатор и освободить рецепторы.

По современной классификации антигистаминные препараты (Η1-гистаминоблокаторы) подразделяют на две группы:

  • 1) Η1-гистаминоблокаторы I поколения, обладающие заметными седативными свойствами;
  • 2) Η1-гистаминоблокаторы II поколения, неседативные или оказывающие незначительное седативное действие.

В последние годы разработаны и внедрены в клиническую практику усовершенствованные Н1-гистаминоблокаторы, являющиеся фармакологически активными метаболитами, которые лишены побочных эффектов исходного соединения:

  • • метаболит Η1-гистаминоблокатора I поколения гидроксизина – цетиризин, редко оказывающий слабое седативное действие;
  • • метаболит Η1 – гистаминоблокатора терфенадина (не применяется) – фексофенадин, не обладающий седативными свойствами.

Основные побочные эффекты H1-гистаминоблокаторов I поколения:

  • • блокада других рецепторов (например, М-холинорецепторов, что проявляется в сухости слизистой оболочки полости рта, носа, горла, бронхов; редко приводит к расстройству мочеиспускания и ухудшению зрения);
  • • местноанестезирующее действие;
  • • хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
  • • действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);
  • • повышение аппетита;
  • • расстройства деятельности ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии).

Преимущества Η1-гистаминоблокаторов II поколения:

  • • очень высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам;
  • • быстрое начало действия;
  • • достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 ч);
  • • отсутствие блокады других типов рецепторов;
  • • непроходимость через ГЭБ в терапевтических дозах;
  • • отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;
  • • отсутствие тахифилаксии.

В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении их метаболизма ферментами печени (системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала Q – 7). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других лекарств и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина. Из-за кардиотоксического действия в ряде стран терфенадии и астемизол изъяты из продажи. Действие на ЦНС препаратов этой группы чрезвычайно слабое. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к лекарству. Фармакологически активные метаболиты: цетиризин – метаболит H1-гистаминоблокатора I поколения гидрокеизина, фексофенадин – метаболит H1-гистаминоблокатора II поколения терфенадина, дезлоратадин – метаболит H1-гистаминоблокатора II поколения лоратадина.

 
Если Вы заметили ошибку в тексте выделите слово и нажмите Shift + Enter
< Предыдущая   СОДЕРЖАНИЕ   Следующая >
 

Популярные страницы